基于关联规则挖掘中医内外合治类风湿关节炎对免疫炎症的影响

端淑杰　刘健　张帆　忻凌

【摘 要】目的：采用关联规则数据挖掘技术和统计学方法分析刘健采用中医健脾单元疗法中医内外合治类风湿关节炎对患者炎症及免疫指标的影响，为临床治疗提供依据。方法：使用计算机数据挖掘技术提取并整理安徽中医药大学第一附属医院风湿科住院类风湿关节炎患者的资料。采用SPSS 17.0软件中

t检验和SPSS Clementine 12.0软件Aprior模块分析中药、外用药与实验室指标变化的关系。结果：临床最常用4类中药为健脾化湿药、活血通络药、清热利湿药、祛风除湿药，以归脾、胃、肝、肾经为主，外敷药为芙蓉膏和消瘀接骨散；单纯中药组和内外合治组中红细胞沉降率（ESR）、超敏C-反应蛋白（hs-CRP）、类风湿因子（RF）、抗CCP抗体、α1-酸性糖蛋白（α1-AGP）、IgG、IgA、C3、C4、血小板计数（PLT）治疗后比治疗前均下降；2组治疗后指标比较，内外合治组ESR、hs-CRP、RF、PLT下降明显，差异有统计学意义（P < 0.05）。与ESR、hs-CRP、RF、抗CCP抗体支持度和置信度相对较高的中药是蒲公英、黄芩、白花蛇舌草、威灵仙、豨莶草；与α1-AGP、IgG、IgA、C3、C4支持度和置信度相对较高的中药是薏苡仁、山药、茯苓、陈皮、白花蛇舌草、鸡血藤，与PLT支持度和置信度高的中药是丹参和山药。芙蓉膏联合消瘀接骨散与ESR、hs-CRP、RF下降有明显关联。结论：清热利湿药和祛风除湿药与炎症指标有关联，健脾化湿药和清热利湿药、活血通络药与免疫指标有关联，活血通络药与凝血有关联，外敷药与炎症指标下降关联密切，中医内外合治采用多途径、多靶点治疗类风湿关节炎，取得良好的疗效。

【关键词】 关节炎，类风湿；关联规则；中医内外合治

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种慢性自身免疫性炎性疾病，临床以对称性多关节滑膜炎和血管炎为主，可累及全身多关节和肺脏、心脏等。RA病程长、致残率高，严重者生活不能自理。寻找治疗RA行之有效的用药方案是亟待解决的关键问题。安徽中医药大学第一附属医院刘健多年来运用中医药治疗RA的病例资料表明，中医药可改善患者临床症状，控制或延缓疾病进展，减少疾病复发，提高患者长期生活质量。RA的发生发展伴随着炎症反应、免疫反应，而中医药治疗RA的作用机制与炎症和免疫反应是否有联系，本研究采用关联规则数据挖掘技术和统计学方法对此进行研究，为探讨治疗机制提供一定依据。

1 临床资料

1.1 一般资料 运用电子病例软件统计2012年

5月至2015年10月安徽中医药大学第一附属医院风湿免疫科诊断为RA的住院患者2374例，男349例，女2025例；平均年龄（53.07±13.14）岁；平均住院时间（18.93±9.73）d。根据有无使用外敷药分为单纯内治组853例和内外合治组1521例，

这些病例资料皆含有治疗前后红细胞沉降率（ESR）、

超敏C-反应蛋白（hs-CRP）、α1-酸性糖蛋白（α1-AGP）、类风湿因子（RF）、抗CCP抗体、白细胞（WBC）、血小板计数（PLT）、补体（C3、C4）、免疫球蛋白（IgG、IgA）的检查结果。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 依据1987年美国风湿病学会（ACR）制订的RA诊断标准，或2009年ACR和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）提出的最新RA分类标准和评分系统，根据评分系统评分，总得分6分以上可诊断为RA。

1.2.2 中医诊断标准 按照《中医病证诊断疗效标准》《中医内科学》中痹病的诊断标准以及2002年“中药新药治疗类风湿关节炎的临床研究指导原则”标准。

1.3 纳入标准 ①符合上述诊断标准；②同意参加本研究并签署知情同意书；③治疗前后均有实验室检查报告。

1.4 排除标准 ①对试验药物过敏者；②妊娠或哺乳期妇女；③精神病患者。

2 方 法

2.1 治疗方法 中药治疗：根据患者就诊时症状，辨证论治，随症加减，每日1剂，水煎服，分2次服用。外治法：采用院内制剂芙蓉膏、消瘀接骨散以1∶1调和敷在关节肿痛处，厚2 mm，范围超出关节肿痛周围1 cm，用纸棉包裹固定，敷6 h，每日1次。所有患者均采用中药内服，对于关节肿痛的RA患者（不同意采用外敷药治疗或对外敷药过敏除外）予中药内服联合外治法。常规非甾体抗炎药治疗。

2.2 数据挖掘

2.2.1 数据预处理 用药后ESR、hs-CRP、α1-AGP、RF、抗CCP抗体、C3、C4、IgG、IgA、PLT下降取值定为T，不变或上升取值定为F。有芙蓉膏取值定为T，无取值定为F。治疗中药有取值定为T，无取值定为F。

2.2.2 数据挖掘处理 描述性分析：将资料按以上数据處理规定输入Excel表中，建立数据库，分析药物使用频率，并根据高频药物性味归经。关联规则分析：采用Clementine 12.0软件Aprior模块为挖掘工具，以药物为前项，实验室指标为后项，探讨中药、外敷药芙蓉膏、消瘀接骨散与炎症、免疫、凝血指标的关系。中药与实验室指标关联规则置信度设为60%，支持度设为30%。外用药与炎症、凝血指标关联规则置信度设为50%，支持度设

为10%。

2.3 统计学方法 采用SPSS 17.0软件进行统计分析。计量资料以表示，治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验。以

P < 0.05为差异有统计学意义。

3 结 果

3.1 2组治疗前后实验室指标比较 治疗后，

2组ESR、hs-CRP、α1-AGP、RF、抗CCP抗体、C3、C4、IgG、IgA、PLT较治疗前均降低，差异有统计学意义（P < 0.05）。单纯内治组和内外合治组均能降低RA患者的炎症和免疫、凝血指标。与单纯内治组比较，内外合治组治疗后ESR、hs-CRP、α1-AGP、RF、抗CCP抗体、IgA、PLT下降相对明显，差异有统计学意义（P < 0.05），而C3、C4、IgG下降差异无统计学意义（P > 0.05）。内外合治组较单纯内治组降低RA患者炎症及凝血指标更明显。见表1。

3.2 中药使用情况 共涉及380味中药，统计药物使用频次最高的前20味中药，并分析药物之间配伍的网络图发现，常用药物主要为健脾化湿药、活血通络药、清热利湿药、祛风除湿药。提取各类药物前4味，每味药使用频次、频率、性味、归经见表2。使用频次 > 50%的药物有茯苓、陈皮、薏苡仁、山药、丹参、桃仁、红花、鸡血藤、威灵仙、豨莶草、蒲公英、泽泻、白花蛇舌草，其中健脾化湿药最常用。健脾化湿药归经以脾、胃、肺、肾为主，活血通络药以心、肝经为主，祛风除湿药以肝、肾、膀胱经为主，清热利湿药以肺、肝、肾及六腑为主。药物味多辛、苦、甘。

3.3 中药与实验室指标关联分析 采用关联规则分析两两药物组合与炎症、免疫、凝血指标下降之间的关系，经Aprior模块分析得出：清热利湿药和祛风除湿药与炎症指标下降有关联，薏苡仁和陈皮与α1-AGP下降关联密切，清热利湿药白花蛇舌草和健脾化湿药（薏苡仁、茯苓、山药）组合与免疫指标（C3、C4、IgA）下降有关联，鸡血藤和山药组合与IgG下降有关联，活血通络药（丹参、红花）与凝血指标（PLT）下降有关联。见表3。

3.4 外敷药与炎症、凝血指标关联分析 经Aprior模块分析得出：院内制剂芙蓉膏、消瘀接骨散与ESR、hs-CRP、RF、抗CCP抗体、α1-AGP、PLT下降关联支持度均 > 10%，置信度均 > 50%；同时芙蓉膏联合消瘀接骨散与ESR、hs-CRP、RF、抗CCP抗体、α1-AGP、PLT下降关联支持度均 > 60%，置信度均 > 50%；芙蓉膏、消瘀接骨散与上述实验室指标下降有关联，可降低RA患者炎症及凝血指标。见表4。

4 讨 论

RA属中医学“痹证”范畴，临床以关节疼痛、麻木、重着、屈伸不利或关节肿大、僵直、畸形、肌肉萎缩，活动障碍，或累及脏腑为常见症状。刘健基于长期临床观察、实验研究以及中医理论探讨，认为本病的中医病机为脾胃虚弱、湿浊内生，气血不足、营卫失调，痰瘀互结，脉络阻滞[1]，临床证候多以脾虚湿盛、虚实夹杂为主，从而提出了脾虚致痹和从脾论治的观点[2]，以健脾化湿通络为基本治法，创建了由中医辨证论治和中医特色治疗、中医外治法组成的中医健脾单元疗法[3-4]，在临床上治疗RA取得了较好的疗效。

RA的发生发展伴随着免疫反应和炎性反应，既往研究发现，活动期RA患者炎症指标高、免疫平衡失调，机体处于高凝状态[5]。本研究基于中医诊疗技术，发现单纯中医辨证论治、中医辨证论治联合中医外治法均能降低患者的炎症指标（ESR、hs-CRP、α1-AGP）、免疫指标（RF、抗CCP抗体、C3、C4、IgG、IgA）及凝血指标（PLT），以阻碍疾病的进展。中医内外合治法相对单纯内治法能明显降低RA患者炎症及凝血指标，更好地改善关节局部症状。

临床采用中医辨证论治，因人制宜，使用个体化方案，通过数据统计分析发现，2374例RA患者共涉及中药380味，主要为健脾化湿药、活血通络药、清热利湿药、祛风除湿药，其中健脾化湿药相对其他3类药使用频次和频率高，这与刘健提出的从脾论治相对应。使用频率 > 80%的药物是茯苓、陈皮、薏苡仁、蒲公英、威灵仙、丹参、红花，分别隶属于上述4类药物，可见治疗RA以健脾化湿通络清热为常用治法。健脾化湿药多归脾、胃、肺、肾经，肺为上焦，主通调水道，脾为中焦，主肉，运化水湿，肾为下焦，主津液，健脾化湿药分别作用于肺、脾、肾三脏，祛邪扶正兼顾，使水湿之邪从三焦而出。活血通络药多归心、肝经，心主血脉，肝藏血，使血液运行顺畅，改善血瘀状态。祛风除湿药多归肝、肾、膀胱经，肝主筋，肾主骨，祛除筋骨关节中的邪湿。清热利湿药以归肺、肝、肾及六腑常见，祛除体内湿热之邪。药物味多辛、苦、甘，辛具有发散、行气、行血的作用，可改善气血阻滞状态；苦有清热燥湿、苦温燥湿、清泄火热、泄降气逆、泻火存阴的作用，既可清体内实火，又可清体内虚火；甘有滋养补虚、调和药性、缓急止痛的作用，既治疗身体诸痛，又调和药物毒性，使药物有效且安全。

本研究分析发现，清热利湿药蒲公英、祛风除 湿药威灵仙组合与ESR下降有关联，同时蒲公英和祛风除湿药豨莶草组合与hs-CRP下降有关联，清热利湿药白花蛇舌草和祛风除湿药威灵仙组合与抗CCP抗体下降有关联，清热利湿药黄芩和白花蛇舌草组合与RF下降有关联；清热利湿药和祛风除湿药配伍能降低炎症指标和免疫指标。蒲公英清热解毒、消肿散结、活血化瘀，现代研究表明，其有抗炎、抗氧化、抗血栓、免疫促进等作用[6]；威灵仙祛风除湿、温经散寒、通利经络，具有镇痛抗炎、抗纤维化、改善血液微循环等作用[7]；豨莶草祛风湿、利关节，有抗炎镇痛、抗血栓、抗过敏等作用[8]。薏苡仁和陈皮与α1-AGP下降关联密切；薏苡仁健脾益气、利湿、舒筋除痹、清热，陈皮理气健脾、燥湿化痰、调中，两者均有抗炎作用。白花蛇舌草和薏苡仁组合关联C3下降，白花蛇舌草和茯苓组合关联C4下降，白花蛇舌草和山藥组合关联IgA下降，清热利湿药和健脾化湿药组合与免疫指标（C3、C4、IgA）下降有关联。其中茯苓健脾宁心、利尿渗湿，能调节免疫、抗炎、抗氧化等[9]，山药健脾益肾、强筋骨、化痰涎，能提高免疫、抗氧化等[10]。鸡血藤和山药组合与IgG下降有关联，活血通络药与健脾化湿药配伍可调节免疫。丹参、红花关联PLT下降，活血通络药与凝血指标下降有关联。红花活血通经、祛瘀止痛，丹参活血祛瘀、养血安神、凉血消肿，两者均能扩张血管、抗炎、免疫调节、抗氧化、抗血小板聚集等[11]。上述内容为刘健采用健脾化湿药、活血通络药、清热利湿药、祛风除湿药组方治疗RA提供了依据。

中医内外合治是安徽中医药大学第一附属医院风湿科治疗风湿病的特色，临床上中医辨证论治联合中药外治，常用外治药为院内制剂芙蓉膏和消瘀接骨散。本次研究发现，芙蓉膏联合消瘀接骨散与炎症、凝血指标下降关联度相对单个外治药较高；芙蓉膏、消瘀接骨散与炎症、凝血指标下降有关联，能降低RA患者炎症及凝血指标。芙蓉膏主要由木芙蓉叶、藤黄、生天南星、薄荷油、冬青油等中药经特殊工艺调制而成，具有清热解毒之功，能消肿止痛[12]；消瘀接骨散由五加皮、丁香、川芎、荜茇、生天南星、白芷、桂枝、冰片、樟脑组成，有活血化瘀止痛功效；芙蓉膏和消瘀接骨散均有抗炎之效，既可缓解关节肿痛等局部症状，又可避免因口服药物过多造成的脾胃功能损伤。

刘健从健脾化湿、活血通络、清热利湿、祛风除湿4个方面治疗RA，本研究验证了这4类药物与炎症、免疫、凝血指标下降有关联，同时外治药芙蓉膏、消瘀接骨散与炎症、凝血指标下降关联密切，充分说明了刘健采用中医健脾单元疗法治疗RA的合理性和有效性。中医内外合治作用多途径、多靶点，比单纯中医内治有明显优势。

5 参考文献

[1] 侯雷，马武开.类风湿关节炎中医病因病机的研究评述[J].风湿病与关节炎，2013，2（3）：63-66.

[2] 曹永贺，刘健.从脾论治类风湿关节炎的研究概

述[J].风湿病与关节炎，2014，3（6）：65-67.

[3] 曹云祥，刘健，朱艳，等.中医健脾单元疗法治疗类风湿关节炎的临床研究[J].中医药临床杂志，2011，23（5）：384-387.

[4] 刘健，黄传兵，汪元，等.健脾化湿通络法对类风湿关节炎关节外病变的影响及机制研究[J].风湿病与关节炎，2012，1（2）：8-11.

[5] 章平衡，劉健，谈冰，等.类风湿性关节炎患者高凝血状态与核因子κB活化及致炎因子增加有关[J].细胞与分子免疫学杂志，2016，32（3）：364-368.

[6] 林云，江林，蒋健，等.蒲公英的药理作用研究进

展[J].中国现代中药，2011，13（8）：42-47.

[7] 张敏.威灵仙化学成分及生物活性研究进展[J].中国生化药物杂志，2015，35（7）：165-167.

[8] 滕天立，徐世芳，陈峰阳，等.中药豨莶草的化学成分及其药理作用研究进展[J].中国现代应用药学，2015，32（2）：250-260.

[9] 梁学清，李丹丹，黄忠威.茯苓药理作用研究进展[J].河南科技大学学报（医学版），2012，30（2）：154-156.

[10] 孙晓生，谢波.山药药理作用的研究进展[J].中药新药与临床药理，2011，22（3）：353-354.

[11] 马丙祥，董宠凯.丹参的药理作用研究新进展[J].中国药房，2014，25（7）：663-665.

[12] 王桂珍，刘健，黄传兵，等.中药内外合治湿热痹阻型膝骨关节炎临床疗效观察[J].安徽医药，2015，19（8）：1581-1584.

收稿日期：2016-07-20；修回日期：2016-11-18