维生素D在自身免疫性疾病中的研究进展

王颖　苏娟

【摘 要】 近年来，国内外学者对维生素D的研究不断深入，发现其不仅参与钙、磷代谢，而且在免疫调节方面也发挥重要作用。鉴于维生素D在免疫调节中的作用，其在某些自身免疫性疾病如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、贝赫切特病等疾病中的作用逐渐被发现。就维生素D在免疫调节方面的作用及其在自身免疫性疾病中的研究进展作一概述。

【关键词】 维生素D；维生素D受体；自身免疫性疾病；综述

维生素D为脂溶性维生素，是固醇类衍生物，亦是机体必须营养素之一。1，25-（OH）2D3是其主要活性形式，机体主要通过自身合成及从食物中摄取获得。

高等动物皮肤中7-脱氢胆固醇经光化学反应转化为维生素D3，而植物的麦角固醇经日光照射后转化为维生素D2。食物维生素D3/D2经胆汁、小肠乳化作用吸收入血，由血浆α-球蛋白转运至肝细胞内质网及线粒体内并在25-羟化酶作用下转化为25-（OH）D3。后者经血液循环到达肾近端小管上皮细胞线粒体内，并在1-α羟化酶作用下转化为1，25-（OH）2D3，见图1。

维生素D受体（Vitamin D receptor，VDR）为亲核受体，分为细胞膜受体（mVDR）和细胞核受体（nVDR）两类。前者主要维持钙磷代谢平衡，后者主要通过调节基因表达调控相应蛋白质合成，发挥免疫调节等作用。绝大多数免疫细胞如单核/巨噬细胞，树突状细胞，中性粒细胞，活化T、B细胞等均表达VDR。维生素D通过与VDR结合发挥调节钙磷代谢、免疫调节等作用，见图1。

1 维生素D的免疫调节作用

1.1 维生素D与单核/巨噬细胞 维生素D可促进单核细胞分化为巨噬细胞，增强后者趋化、吞噬能力，诱导单核/巨噬细胞对微生物杀伤功能；抑制单核细胞向树突状细胞分化，间接抑制后者表面MHC-Ⅱ表达，抑制抗原提呈及初始T细胞活化。且为避免机体处于炎症后期单核细胞表面TLR过度活化及严重炎性反应，维生素D可减少单核细胞表面TLR2、TLR4表达，使机体对病原相关模式分子反应处于较低状态[1]。此外，维生素D还能诱导大鼠骨髓来源单核细胞形成破骨细胞[2]。维生素D不仅能增强单核/巨噬细胞趋化、吞噬、殺伤等功能，还可调节机体过度激活的免疫系统，此外还可诱导单核细胞分化为破骨细胞参与骨代谢过程。

1.2 维生素D与树突状细胞（dendritic cell，DC）

成熟DC可活化初始T淋巴细胞，启动适应性免疫应答。维生素D能阻止幼稚DC向成熟DC分化，导致其下调MHC-Ⅱ分子、共刺激分子CD40、CD86及CD83表达[3]，使DC分泌Th1极化细胞因子白细胞介素-12（IL-12）及Th17极化细胞因子IL-23减少，分泌Treg细胞刺激因子IL-10增多，减少DC依赖性T细胞活化，诱导具有免疫耐受表型DC。维生素D可能通过调节DC分化及分泌细胞因子分子水平在诱导机体免疫耐受中发挥重要作用。

1.3 维生素D与中性粒细胞 维生素D可增强中性粒细胞的抗菌肽活性，以增强机体抵御病原体能力。可见维生素D在增强中性粒细胞抗菌能力、促进后者发挥杀菌等免疫防御功能中起重要作用。

1.4 维生素D与T淋巴细胞 维生素D抑制Th1型细胞增殖，使其分泌IL-2、IFN-γ减少。维生素D还能通过增加Th2型细胞特异性转录因子GATA-3及cmaf表达，促进Th2型细胞因子IL-4、IL-6、IL-10分泌[4]，增强Th2型免疫反应，使Th1型免疫反应向Th2型偏移。此外，维生素D还可抑制Th17细胞分泌IL-17等促炎因子，抑制Th17细胞免疫反应[5]。可见维生素D可通过调节T细胞不同亚群增殖、分泌影响免疫反应类型。

1.5 维生素D与B淋巴细胞 维生素D可抑制B淋巴细胞增殖、诱导其凋亡，进而抑制浆细胞生成，减少免疫球蛋白产生[6]。

2 维生素D在自身免疫性疾病（autoimmune disease，AID）中的作用

2.1 维生素D与类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，

RA） RA是一种以滑膜炎为特征的AID免疫性疾病。RA患者血清中维生素D水平及外周血淋巴细胞VDR mRVA表达减少，且维生素D水平与DAS28、红细胞沉降率、C-反应蛋白等疾病活动指标呈负相关[7-8]，增加维生素D摄入可延缓和预防RA发生发展。Gardner等[9]研究发现，1，25-（OH）2D3可通过抑制RA患者CD4+T淋巴细胞表面TCR以增强阿贝西普对CD4+T细胞活化的抑制作用。Feng等[10]发现，1，25-（OH）2D3

可显著增加RA患者滑膜成纤维细胞MH7A中由IL-1β诱导的OPG/RANKL比率，减低细胞中由IL-1β诱导的IL-6及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）mRNA水平及滑膜液中IL-6表达，在滑膜组织炎性环境下发挥抗炎作用，抑制炎症诱导的破骨细胞形成。另有研究发现，1，25-（OH）2D3还可通过抑制RA患者细胞核转录因子-κB受体活化因子配体（RANKL）产生，抑制外周血单核细胞分泌与RANKL通路相关细胞因子TNF-α、IL-6、IL-17等，抑制骨侵蚀与破坏[11]。此外，补充维生素D对RA微血管功能改善亦有一定益处[12]。由此推测，维生素D/VDR通路在RA中可能通过抑制CD4+T活化以及减少炎性因子介导的骨破坏发挥重要作用。

2.2 维生素D与系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE） SLE存在细胞凋亡率增加，对凋亡细胞清除障碍，未被清除的凋亡物质获得免疫原性，攻击免疫系统，破坏自身抗原耐受机制可能导致该病。Tabasi等[13]发现，维生素D可通过上调Bcl-2，下调Bax、FasL基因表达抑制SLE患者外周血单核细胞凋亡，减少单核细胞凋亡率。SLE患者普遍存在维生素D缺乏，且其水平与疾病活动度呈负相关[14]，补充维生素D可缓解病情。SLE诱导免疫耐受的调节性T细胞减少及辅助性T细胞增多。Terrier等[15]发现，补充维生素D可增加SLE患者调节性T细胞，减少Th1、Th17细胞水平，使抗ds-DNA抗体水平减低，推测维生素D可能通过抑制B细胞功能进而影响抗体产生。此外，SLE患者亦存在血管内皮损伤及内皮功能障碍。国外研究发现，补充维生素D可减少SLE患者因中性粒细胞胞外诱捕网形成引起的血管内皮损伤，还可下调CXCL-10表达以增强骨髓血管形成细胞（MAC）血管形成能力，以改善SLE患者血管内皮细胞功能[16-17]。维生素D在SLE中可能发挥抑制单核细胞凋亡、抑制B细胞功能、减少自身抗体生成，及改善内皮细胞功能等作用，为SLE治疗提供了新思路。

2.3 維生素D与原发性干燥综合征（primary Sj?gren's syndrome，pSS） pSS女性患者维生素D缺乏较为明显，维生素D缺乏是其危险因素之一[18]。Yoon等[19]发现，血清中维生素D减低与干眼症相关。另有研究表明，维生素D缺乏的pSS患者易并发远端肾小管酸中毒、低钾血症等疾病[20]。目前维生素D在pSS发病中如何发挥作用尚无相关报道，还有待进一步探究。补充维生素D可能为pSS治疗提供一定帮助。

2.4 维生素D与贝赫切特病（Behcet's disease，

BD） BD发病进程中存在Th1、Th2免疫平衡失调，其中以Th1型免疫反应占优势，此外Th17细胞也参与了其发病。BD患者普遍存在维生素D缺乏[21]，研究表明，维生素D可通过DC抑制BD患者Th17、Th1型免疫反应[22]。此外，研究发现，BD患者疾病活动期单核细胞表面TLR2、TLR4表达水平升高[23]，且BD患者血清中维生素D水平与单核细胞表面TLR2、TLR4水平呈负相关，且维生素D缺乏的BD患者补充维生素D后其单核细胞表面TLR2、TLR4水平减低进而抑制促炎因子TNF-α合成，减缓病情。但Güng?r等[24]发现，BD患者血清中25（OH）D水平与患者内皮细胞功能障碍情况呈负相关，且补充维生素D后其内皮细胞功能改善，但单核细胞表面TLR2、TLR3水平于补充维生素D前后无差异。维生素D可能通过削弱Th1型免疫反应及Th17细胞功能以及改善血管内皮细胞功能在BD中发挥重要作用。但其对BD患者单核细胞TLR水平的影响仍存在争议，有待进一步探究。补充维生素D可能为BD治疗提供新方向。

2.5 维生素D与银屑病 银屑病是一种以表皮角化过度伴角化不全，真皮乳头毛细血管增生、扩张为特征的疾病。该病存在Th1/Th2细胞亚群分化失调[25]，且经免疫偏移法将Th1细胞诱导偏移为Th2细胞可有效改善银屑病症状。维生素D具有调节表皮细胞向终末期分化，抑制角化细胞增殖作用，且可促进Th2细胞的偏移，目前已应用于临床治疗银屑病，在改善皮损及关节症状方面取得了一定疗效。

2.6 维生素D与炎性肠病 炎性肠病包括溃疡性结肠炎、克罗恩病，其病因及发病机制较复杂，主要涉及免疫、遗传及环境等方面。其中，机体肠黏膜免疫系统功能异常在其发病中起重要作用。Hassan等[26]发现，95%炎性肠病患者存在维生素D缺乏。Meckel等[27]研究发现，溃疡性结肠炎患者存在维生素D缺乏，且维生素D水平与患者肠黏膜炎中炎性因子TNF-α、IL-8、疾病活动程度呈负相关，与肠黏膜中VDR水平呈正相关。维生素D可能通过影响细胞因子TNF-α、IL-8等水平在炎性肠病局部黏膜免疫中发挥重要作用，但具体机制尚未阐明，有待进一步探究。

2.7 维生素D与原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC） PBC患者血清中维生素D水平降低，其水平与血清碱性磷酸酶水平呈负相关，且治疗前血清中维生素D水平与患者对该病的治疗药物熊去氧胆酸疗效相关[28-29]。维生素D可通过抑制基质金属蛋白酶、前列腺素、活性氧、转化生长因子-β等表达在PBC中发挥作用[30]。维生素D可能通过影响上述物质水平影响该病进程。维生素D可作为PBC预后评估、用药前药物疗效预测指标，且补充维生素D可能为该病治疗提供帮助。

2.8 维生素D与多发性硬化（multiple sclerosis，MS）

MS是一种慢性炎症性脱髓鞘性疾病。Th1、Th17细胞增殖可提高MS发病率、复发率，而Th2细胞增殖及其分泌的细胞因子可减缓其进展。日照时间长短和维生素D摄入量与MS发病率呈负相关[31]。Gargari等[32]发现，补充维生素D可使MS患者外周血单核细胞表达IL-6、IL-17A基因下调，减缓疾病进展。此外，Gu等[33]通过对MS鼠模型相关研究发现，补充维生素D可以减少凋亡引起的损伤，触发神经干细胞生长，改善MS模型鼠的中枢神经系统病理变化。由此推断，维生素D可能在调节MS患者Th2细胞增殖、分泌以及抗神经细胞凋亡中发挥重要作用。可见维生素D作为新型免疫调节剂可能为MS预防及治疗提供新思路。

2.9 维生素D与自身免疫性甲状腺炎 Bozkurt等[34]研究发现，桥本氏甲状腺炎患者血清中25-（OH）D3水平减低，且与抗甲状腺过氧化物酶抗体水平呈负相关。补充维生素D可以减少自身免疫性甲状腺炎患者抗甲状腺过氧化物酶抗体的产生[35]。

?iklar等[36]研究发现，维生素D可能通过调节Treg细胞功能参与该病进程。维生素D可能通过调节Treg细胞功能、抑制浆细胞产生抗体在该病中发挥作用，这为该病治疗提供新方向，但具体机制仍待进一步阐明。

3 展 望

综上所述，维生素D在免疫调节方面作用主要表现为促进机体固有免疫细胞功能，抑制适应性免疫细胞功能。并在多种AID中发挥诸多重要作用，如调节Th1/Th2型免疫反应，调节Th17细胞、DC、B细胞、浆细胞等细胞功能的作用。且其VDR基因多态性与多种AID如RA、SLE、MS、BD等相关[37-42]。深入研究维生素D/VDR通路在上述疾病中的作用，将为研究疾病发病机制乃至治疗提供更多理论依据。鉴于维生素D在此类疾病中的作用，维生素D作为新型的免疫调节剂为多种AID预防和治疗提供广阔思路，但其具体作用与机制有待进一步探究。

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收稿日期：2016-09-23；修回日期：2016-11-16