益气活血中药联合西医治疗急性缺血性脑卒中的Meta分析

张 翔 刘从国 张继红 焦良波， 李小丽 胡 卫 梅志刚

(宜昌市夷陵医院，湖北 宜昌 443100)

益气活血中药联合西医治疗急性缺血性脑卒中的Meta分析

张 翔 刘从国1张继红2焦良波2，3李小丽3胡 卫3梅志刚3

(宜昌市夷陵医院，湖北 宜昌 443100)

目的 系统评价益气活血中药联合西医治疗急性缺血性脑卒中的临床疗效与安全性。方法 计算机检索中国期刊全文数据库、维普中文科技期刊全文数据库、万方数据库、PubMed、Springer Link、Science Direct等，纳入益气活血中药(或方剂)联合西医治疗缺血性脑卒中的临床随机对照实验(RCT)，由两名评价者评价纳入研究文献的质量并交叉核对，对纳入的同质研究采用RevMan 5.2统计软件进行Meta分析。结果 纳入36篇文献，共2 821例，其中治疗组(益气活血中药联合西医)1 551例，对照组(单纯西药治疗)1 270例，各研究基线具有可比性。治疗组在提高总的临床治疗疗效、降低神经功能缺损评分、血浆黏度、血液胆固醇含量、甘油三酯、C反应蛋白和基质金属蛋白酶9方面均优于对照组。结论 益气活血中药联合西医疗效优于单纯西医治疗，受纳入文献质量和数量的限制，尚需更多高质量多中心大样本的临床随机双盲对照研究加以验证。

益气活血；急性缺血性脑卒中；脑梗死；Meta分析

急性缺血性脑卒中(AIS)在急性期给予及时有效的治疗是减轻致残程度、降低病死率的关键〔1，2〕，西医内科一般采用溶栓、降纤、抗凝、抗血小板药物等方法〔3〕，但目前尚无突破性进展。近年来提出了超早期溶栓、外科手术与介入性疗法等观点，但几乎都存在一定弊端和局限性〔4〕。AIS属于中医“中风”范畴，“半身不遂，亏损元气，是其本源”，“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀”，中风与气虚、血瘀有着密切关系。当代医家基于中风之内伤积损、元气耗伤、脑脉瘀滞不通的病因病机，运用益气活血中药联合西医治疗AIS取得了明显的疗效〔5～40〕。本文通过Meta分析为临床中西医结合治疗AIS提供循证学依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 (1)纳入标准：①诊断符合1995年全国第四届脑血管病会议制定的诊断标准，且研究对象均有临床症状，经头颅CT或磁共振成像(MRI)等影像学检查证实。②72 h内急性起病，且首次发病或继往有脑梗死病史但未遗留神经功能缺损，符合脑卒中诊断标准；③随机对照实验(RCTs)或半RCTs；④治疗方法为益气活血中药联合西医。(2)排除标准：①出血性或非急性期脑卒中；②合并有应激性溃疡、重要脏器衰竭、血液系统疾病、脑出血及严重意识障碍者等严重并发症；③非临床实验研究；④治疗组除给予益气活血治疗外，还给予对照组未使用的药物；⑤重复文献、综述、个案报道和自身对照文献。

1.2 治疗方法与效果评价 (1)治疗方法：对照组给予溶栓、降纤、抗血小板、抗凝、改善脑血液循环、降低颅内压等其中一项或几项西药治疗，治疗组则在对照组基础上给予益气活血中药(补阳还五汤，黄芪注射液或灯盏花素等)治疗。(2)指标评价：①临床疗效，依据文献〔41〕测评，治愈：症状及体征消失，基本能独立生活；好转：症状及体征好转，能扶杖行动，或基本生活能自理；未愈：症状及体征变化不明显；②神经功能缺损评分，采用文献〔42〕评分方法评测：评分与神经缺损正相关。

1.3 文献检索与质量评价 以“缺血性脑卒中”、“脑梗死”、“中风”、“益气活血”、“补阳还五汤”为中文检索词，检索中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库(WF)、维普中文科技期刊全文数据库(VIP)；以“Ischemic Stroke”、“Infarction”、“Stroke”、“CIS”、“yiqihuoxue”、“buyanghuanwu”为英文检索词，检索PubMed(1995年1月至2014年9月)、Springer-Link、Science Direct并按照Cochrane系统评价手册5.2.0版推荐的质量评价标准评价纳入研究的质量。除Pubmed，时间范围均为1995年1月至2015年1月。

1.4 资料分析与统计 根据事先拟定的资料提取表格提取数据。由两名评价者独立提取并录入研究方法、干预措施、结局指标等资料，并进行核对比较，如遇分歧通过讨论或由第三者判定。采用RevMan5.2.0统计软件，经异质性检验，若纳入研究结果间无异质性(P≥0.1，I2<50%)，则以固定效应模型分析；若存在异质性(P<0.1，I2≥50%)，则以随机效应模型分析。计量资料以加权均数差(WMD)和95%CI为效应量，计数资料用相对危险度(RR)和95%可信区间(CI)为效应量。

2 结 果

2.1 文献检索结果及纳入文献情况 分别检索到中英文文献176和25篇，阅读摘要后初步筛除137篇，阅读文献后筛除对照错误或自身对照等不符要求文献26篇，最终纳入36篇，共2 821例，其中治疗组(益气活血中药联合西医)1 551例，对照组(单纯西药)1 270例。全部为中文、随机对照设计文献，大部分未使用盲法(1篇单盲〔24〕，3篇随机数字〔11，17，22〕，4篇入院顺序随机〔12，29，30，32〕)，各研究基线有可比性。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 神经功能缺损评分 采用美国国立卫生研究院脑卒中量表评价益气活血中药联合西医对AIS患者神经功能缺损评分的影响。26项研究报道了神经功能缺损评分，各研究结果间有统计学异质性(P<0.000 1，I2=96%)，故用随机效应模型分析，见图1。Meta分析结果提示益气活血中药联合西医治疗能显著促进AIS患者神经功能缺损恢复〔WMD=-4.64，95%CI(-5.74～-3.55)，P<0.000 01〕。

2.2.2 血液指标 多项研究报道了患者血浆黏度(7篇)、总胆固醇(4篇)和甘油三酯情况，各研究结果间均有统计学异质性(P<0.000 01，I2=92%)、(P= 0.007，I2=95%)和(P<0.000 01，I2=97%)，故采用随机效应模型进行加权定量合并。Meta 分析结果提示益气活血中药联合西医治疗可以显著降低AIS患者血浆黏度〔WMD=-0.26，95%CI(-0.34～-0.19)，P<0.000 01〕、血液胆固醇含量〔WMD=-1.24，95%CI(-2.15～-0.33)，P<0.000 01〕和血液甘油三酯含量〔WMD=-1.06，95%CI(-1.77～-0.35)，P=0.003〕。见图2。

图1 神经功能缺损评分的Meta分析森林图

图2 血浆黏度、总胆固醇和甘油三酯含量的 Meta分析森林图

2.2.3 基质金属蛋白酶(MMP)-9与C反应蛋白(CRP) 共有4项研究报道了患者MMP-9和CRP含量变化情况，各研究结果间有统计学异质性(P=0.05，I2=61%)，(P=0.08，I2=56%)，故采用随机效应模型进行加权定量合并。Meta分析显示，益气活血中药联合西医治疗可以显著降低AIS患者血液MMP-9和CRP含量〔WMD=-52.87，95%CI(-76.95～-28.79)，P<0.000 1〕，〔WMD=-2.27，95%CI(-3.39～-1.15)，P<0.000 1〕。见图3，图4。

2.2.4 临床疗效 27项研究报道了临床疗效，各研究结果间统计学异质性(P<0.000 01，I2=80%)，采用随机效应模型进行分析，见图5。Meta 分析结果显示：益气活血中药联合西医治疗AIS的临床疗效高于单纯西药治疗〔RR=1.22，95%CI(1.14～1.31)，P<0.000 01〕；对该指标进行偏倚性分析显示，漏斗图两侧不对称，提示文献存在发表性偏倚，见图6。

图3 MMP-9含量的Meta分析森林图

图4 CRP含量的Meta分析森林图

图5 临床疗效的Meta分析森林图

图6 临床疗效的倒漏斗图

3 讨 论

AIS常以脑动脉硬化、狭窄或堵塞为病理基础，血液成分异常如血浆纤维原、蛋白脂蛋白和胆固醇浓度升高，进而血液黏度、血细胞聚集性增加、血细胞变形性低，细胞局部组织血液明显减少或突然中断，造成该动脉供血区的脑组织供血、供氧、供糖减少，引起继发性血管内皮损伤，自主神经功能障碍，甚至引起该区脑组织不可逆坏死或凋亡。重者可在极短时间内死亡，轻者也会留下不同程度的神经功能，肢体活动功能缺损，影响患者日常活动能力。

临床神经功能缺损评分反映AIS患者病情及预后，直接反映治疗效果。血液中甘油三酯和总胆固醇可增加血浆黏度，进而促使血浆中大分子物质在红细胞周围形成网状结构，进一步加剧脑灌注不足，并可使脑细胞游离钙超载，致脑细胞死亡，还影响凝血因子和促凝状态，抑制纤溶系统参与致动脉硬化过程〔43，44〕；CRP是由肝细胞合成的一种急性炎症时相反应蛋白，是机体非特异性炎症反应的敏感标志物之一，发生AIS后，患者相关区域脑组织严重缺血再灌注损伤可激活血管内皮细胞、星形细胞和血管周围的炎性细胞，释放细胞因子白细胞介素(IL)-1β与肿瘤坏死因子(TNF)-α触发炎症反应，刺激肝脏合成CRP〔45，46〕。而MMP-9可降解细胞外基质中Ⅳ型胶原，参与脑基底膜降解，使血管通透性增加，破坏血脑屏障，最终促进脑水肿形成，加重脑损伤〔47〕。AIS患者血清MMP-9、CRP水平与梗死体积与近期预后密切相关〔48〕。

本研究提示益气活血中药治疗AIS的机制可能与降低CRP水平，抑制脑缺血后再灌注引起的炎症反应，降低血液黏滞度，改善脑部血液循环，促进脑缺血损伤后神经、组织修复有关。本研究局限性在于：益气活血中药数量较多，而且成分复杂，不同研究在药物剂量、治疗疗程等方面略有差异，使研究的临床异质性增加；并且大部分研究没有描述实施随机分组的详细方法，降低了实验数据的客观真实性，需更多高质量、大样本多中心的RCTs进一步验证。

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〔2016-01-06修回〕

(编辑 苑云杰/张 慧)

湖北省卫生厅科研一般项目(JX5B65)；宜昌市夷陵区科技局项目(20140002)

梅志刚(1977-)，男，博士，教授，硕士生导师，主要从事中医药防治脑血管病研究。

张 翔(1977-)，男，硕士，主治医师，主要从事中西医结合防治血液疾病和医院管理研究。

R285.5

A

1005-9202(2017)04-0873-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.04.040

1 三峡大学第三临床医学院葛洲坝集团中心医院

2 三峡大学第二人民医院 3 三峡大学医学院