慢性乙型肝炎合并肌酸激酶升高相关因素与转归分析

李 玮， 王 青， 王朝辉， 张晓宁

·论著·

慢性乙型肝炎合并肌酸激酶升高相关因素与转归分析

李 玮1， 王 青2， 王朝辉*， 张晓宁3

目的： 探讨慢性乙型肝炎（CHB）患者治疗过程中出现肌酸激酶（CK）升高的相关因素并进行分析，为临床上CHB治疗提供新的方向。方法对2013年6月－2015年6月在CHB治疗中出现CK升高的患者临床资料进行回顾性分析：对比不同抗病毒方案CK升高的比例；分析3/4级CK升高（≥7×ULN）患者的临床转归情况；使用甘草酸制剂类药物对患者CK水平影响。结果CK升高CHB患者364例，分析发现CK升高主要见于治疗方案中含有替比夫定的患者，另外，使用恩替卡韦治疗的患者中CK也升高。本次研究中共有30例患者出现CK 3/4级升高，这些患者主要以替比夫定单药治疗或联合治疗。对这30例患者进行定期随访，发现有23例（76.7 %）患者转归良好，1例患者经肌活检被确诊为肌病。患者使用甘草酸制剂CK水平没有明显升高。结论CHB出现CK升高多见于使用替比夫定的患者， CK升高的患者预后效果较好，使用甘草酸制剂等对患者CK水平升高没有明显影响。

替比夫定； 肌酸激酶； 慢性乙型肝炎

核苷（酸）类似物（NAs）在慢性乙型肝炎（CHB）治疗过程中所产生的不良反应备受临床医师关注[1-2]。全球1 367例患者替比夫定Ⅲ期临床试验（GLOBE）的研究结果显示，替比夫定（LdT）治疗后约有12.9 %患者出现3 / 4级肌酸激酶（CK）升高（≥7×ULN），但有极少患者会出现肌病。近年来，临床上加强对接受NAs药物治疗的患者监测，不断有研究结果显示其他的NAs治疗也会出现CK升高的现象。本研究对CHB合并CK升高患者的相关因素及转归情况进行回顾性分析，报道如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料

对2013年6月－2015年6月在青岛市第六人民医院接受NAs药物治疗的CHB合并CK升高患者的临床资料进行回顾性分析，符合要求且参与整个研究的患者364例，患者年龄为18～74岁，平均36.2岁，男290例，女74例，6例患者在抗病毒治疗前就已经发现CK升高。入选标准为患者均符合CHB诊断标准：HBs Ag阳性，有发热、疲乏无力、食欲减退、黄疸、肝区疼痛等症状 / 体征，肝脏生化检查异常，丙氨酸转氨酶（ALT）或血清胆红素升高，检测至少有1次ALT值＞40 U/ L，高于1个正常上限（ULN）；患者的临床资料完整，排除明确肌病、急性冠脉综合征等其他明确引起CK升高的疾病患者[3-4]。

1.2 方法

1.2.1 检测方法 对患者CK生化指标的检测采用全自动检测仪进行检测，为日立7600全自动生物化学分析仪[5]。

1.2.2 统计分析 采用SPSS 13.0统计学软件进行统计分析。其中计量资料以均数±标准差表示，两样本均数比较根据正态分布检验与方差齐性检验，结果采用t检验或t'检验。计数资料比较根据样本量相应采用Pearson 卡方检验或Yates卡方检验。CK与其他生化指标相关性采用Pearson 相关分析。

2 结果

2.1 CK升高患者的抗病毒治疗方案分布

CK升高患者的抗病毒治疗方案共有12种，主要分为两类，一类是单种药物进行治疗，另一类是联合用药，见表1。CK升高患者主要为单独采用替比夫定进行治疗，占57.1 %（208 / 364），其次为与替比夫定联合用药治疗，占20.4 %（74 / 364），有部分CK升高的患者是采用恩替卡韦治疗，占12.6 %（46 / 364）；研究中有30例患者CK 3 / 4级升高（≥7×ULN），主要以替比夫定单独用药或替比夫定联合其他药物治疗为主，分别占66.7 %和20.0 %，13.3 %患者见于其他NAs与干扰素（IFN）联合治疗。

2.2 3 / 4级CK升高患者转归

排除多种影响CK水平升高因素。对30例 3 / 4级CK升高患者的转归情况分析，其中13例仍维持原抗病毒治疗方案，17例对抗病毒治疗方案进行调整。23例患者于（2.5±1.3）月CK水平下降至＜7×ULN。7例患者失访。在26例替比夫定单独或联合用药治疗患者中有19例患者定期随访：10例患者换用不包含替比夫定方案治疗，患者于（3.1±1.3）个月CK下降至＜7×ULN；9例维持替比夫定治疗患者（2.2±1.2）个月CK下降至＜7×ULN；两者比较差异无统计学意义（P=0.144）。接受随访的患者CK升高情况最终均逐渐缓解，且无明确肌病病例出现。

表1 CK升高患者的抗病毒治疗方案分布Table 1 Creatine kinase elevation in chronic hepatitis B patients in terms of antiviral therapy

2.3 CK升高患者合并用药的情况

考虑到甘草酸制剂、他汀类药物以及部分利尿剂合并使用可能会对CK水平产生影响，对50例合并应用甘草酸制剂患者、 1例合并应用辛伐他汀患者、 4例合并口服利尿剂患者的CK水平定时进行检测，结果合并使用甘草酸制剂患者的CK最高值平均为5.5×ULN，无合并用药患者的CK最高值平均为3.1×ULN，两组数据对比可知CK水平与是否合并使用甘草酸制剂类无相关性。

3 讨论

用NAs治疗过程中CK水平的变化是临床医师关注的热点，GLOBE研究结果显示，采用替比夫定治疗，2年后出现3 / 4级CK升高的患者比例为12.9 %。有研究结果显示，采用拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦对患者进行48周以上抗病毒治疗，分别有7.9 %、8.3 %和6.3 %患者出现CK或乳酸脱氢酶（LDH）升高[6-8]。也有关于NAs治疗CHB患者引起肌病等不良表现症状报道[9]。目前，CHB患者出现CK升高情况原因尚不十分清楚。本次回顾性分析结果显示，CK升高患者主要为单独使用替比夫定进行治疗，占57.1 %，其次为与替比夫定联合用药治疗的患者，占20.4 %，部分使用恩替卡韦药物治疗，占12.6 %。此结果提示我们对替比夫定治疗相关CK升高患者充分重视外，还应加强对应用其他抗病毒治疗方案患者CK水平监测。

NAs的细胞内代谢可导致CK升高[10]。以克里夫定为例，由线粒体胸苷激酶磷酸化并在线粒体内蓄积短期应用可能不会对细胞产生明显影响，但积累时间过长，可导致线粒体氧化应激伤及线粒体[11]。加之乙型肝炎病毒本身也会损伤线粒体，导致患者出现CK升高及肌病表现。在本次研究中有1例患者出现肌病，对肌病患者进行活检，病理结果显示患者的线粒体异常。临床医师对CK关注的根源也是出于对NAs相关肌病的警惕，但GLOBE研究中出现肌病的2例患者仅出现中度CK升高；近来有研究提示NAs治疗中虽出现CK升高，但CK升高对肌病发生无显著预测价值。这也提示对于NAs相关CK升高的判定需结合患者临床情况，注意患者乏力、肌痛等临床表现，酌情调整抗病毒治疗方案。

可引起患者CK升高的药物除NAs等外，他汀类药物、甘草酸制剂及部分利尿剂也有相同作用，作用机制为影响细胞代谢与电解质紊乱。在本次研究中对合并应用甘草酸制剂、辛伐他汀、口服利尿剂患者的CK水平定时进行检测，发现合并使用甘草酸制剂患者CK最高值和不联合使用甘草酸制剂患者的CK最高值差异无统计学意义。但此结果需进一步研究验证。在本次研究中，只分析了30例3 / 4级CK升高患者的转归情况。其中13例仍维持原抗病毒治疗方案进行治疗，另17例对抗病毒治疗方案进行调整。研究结果显示两组患者CK降至＜7×ULN的时间差异无统计学意义。

虽然在临床治疗中CK升高以应用替比夫定患者为主，但应用其他抗病毒药治疗患者也需定期监测CK水平；出现显著肌痛等表现患者可考虑肌活检等检查明确诊断。 CK升高患者多预后良好，合并使用甘草酸制剂未显著升高CK水平。

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Risk factors and outcomes of creatine kinase elevation in chronic hepatitis B patients

LI Wei, WANG Qing, WANG Zhaohui, ZHANG Xiaoning. （Department of Gastroenterology, Sixth People's Hospital of Qingdao, Qingdao Shandong 266033, China）

ObjectiveTo investigate the risk factors of creatine kinase (CK) elevation in chronic hepatitis B (CHB) patients and treatment outcomes for better management of such patients.MethodsThe CHB patients complicated with CK elevation who were treated during the period from June 2013 to June 2015 were reviewed retrospectively with their clinical data. CK elevation was examined in terms of antiretroviral regimens, and glycyrrhizin therapies. The clinical outcome was evaluated in terms of grade 3/4 CK elevation.ResultsA total of 364 CHB patients with CK elevation were included in this analysis. CK elevation was primarily associated with telbivudine monotherapy and combination therapy, followed by entecavir treatment. Grade 3/4 CK elevation was identified in 30 patients, which was mainly associated with telbivudine monotherapy and combination therapy. Good outcome was observed in most of these patients (76.7 %, 23/30). Myopathy was confrmed in one patient by muscle biopsy. Glycyrrhizin was not associated signifcantly with CK elevation in CHB patients.ConclusionsCreatine kinase elevation usually occurs in the CHB patients receiving telbivudinecontaining therapies. CHB patients should be monitored for CK level during antiviral therapy. Concomitant glycyrrhizin treatment is not associated with CK elevation.

telbivudine; creatine kinase; chronic hepatitis B

R512.62

A

1009-7708 ( 2017 ) 02-0144-04

10.16718/j.1009-7708.2017.02.005

2016-03-30

2016-11-11

山东省自然科学基金（2014ZRB14497）。

1. 青岛市第六人民医院消化内科，山东青岛 266033；*科教科；

2. 青岛市第九人民医院消化内科；3. 山东省千佛山医院。

李玮（1968—）女，硕士，副主任医师，主要从事肝病基础与临床工作。

王朝辉，E-mail：wzhqd@126.com。