内镜下逆行胰胆管造影术后胰腺炎预防的研究进展

李文桃，杨洪吉△

(1.西南医科大学，四川 泸州 646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院器官移植中心，四川 成都 610072)

△通讯作者

内镜下逆行胰胆管造影术后胰腺炎预防的研究进展

李文桃1，2，杨洪吉1，2△

(1.西南医科大学，四川 泸州 646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院器官移植中心，四川 成都 610072)

内镜下逆行胰胆管造影术(endoscopic retrograde cholangio-pancreatography，ERCP)是肝胆胰疾病诊治的重要手段之一，目前已经在临床上广泛普及，虽然ERCP是一种微创手术，但仍能造成一系列并发症，如ERCP术后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis，PEP)、出血、急性胆管炎和穿孔等，这在一定程度上限制了ERCP的应用。目前临床上降低PEP发生率的主要方法是药物预防和机械预防

内镜下逆行胰胆管造影术；胰腺炎；预防

内镜下逆行胰胆管造影术(endoscopic retrograde cholangio-pancreatography，ERCP)是肝胆胰疾病诊治的重要手段之一，与传统外科手术相比，具有诊断准确、疗效好、创伤小、并发症少等优势。但是作为一种有创操作，对患者仍存在一定的风险。ERCP的并发症主要是ERCP术后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis，PEP)、出血、急性胆管炎和穿孔等。然而PEP是最常见、最严重的并发症。据报道[1]PEP的发病率为2%～10%(在低危人群为2%～4%，高危人群高达8%～40%)。随着ERCP 在胆胰疾病诊治中的广泛应用，如何防治PEP 日益受到国内外学者的重视。本文就PEP的定义、危险因素以及预防治疗的最新研究作一综述。

1 PEP的定义及分类

2014年修订后的欧洲胃肠内镜学会指南推荐PEP的定义被推广使用[2]。Cotton等首次提出了PEP的定义[3]：ERCP术后轻型急性胰腺炎主要的诊断标准：①新发或加重的腹部疼痛；②术后血清淀粉酶超过正常上限的3倍；③需要住院2～3天。ERCP术后中型胰腺炎的诊断标准：在轻型胰腺炎的基础上需要4～10天的住院时间。ERCP术后重型急性胰腺炎诊断标准：需要住院10天以上，或合并有并发症(坏死、胰腺囊肿等)，或有人为干预(手术、穿刺引流等)。

另一个为2012年修订后的亚特兰大急性胰腺炎国际一致性分类标准，其定义[4]为：①持续性的腹部疼痛；②ERCP术后24小时血清淀粉酶及脂肪酶超过正常上限的3倍；③腹部彩超、CT及MRI发现急性胰腺炎的特征。只要符合以上3项指标中的两项，即可诊断PEP。轻型急性胰腺炎没有器官衰竭及局部和全身并发症；中型急性胰腺炎：有暂时性器官衰竭(<48小时)或有局部或全身的并发症没有持续性的器官衰竭；重型急性胰腺炎：有持续性的器官衰竭(>48 小时)或全身炎症反应综合征[4]。亚特兰大分类标准是针对所有胰腺炎病因而制定的，固有其局限性；大多数的研究都使用Cotton等及其相似的定义及分类标准来描述PEP，然而修订版的亚特兰大标准在临床上得到了广泛使用。

2 PEP相关的危险因素

2.1 患者相关性 ①性别：女性患者相比男性患者更容易发生PEP。He等[5]研究表明：女性患者的PEP发病率是男性患者的1.449倍。②年龄：目前的研究对于年龄因素尚有争议；He等[5]的研究表明：对于年轻高风险的病人(<60岁)只会引起血清淀粉酶的升高，不会引起胰腺炎；然而Finkelmeier等[6]研究表明：对于>80岁的患者行ERCP术是安全和有效的，PEP的发病率与年轻人相比，老年患者明显降低。③慢性胰腺炎病史：有过胰腺炎病史的患者比普通人有更高的PEP发病率。chen等[7]研究表明：有过胰腺炎病史的患者PEP的患病率是普通人的两倍。④Oddi括约肌功能障碍(Sphincterof Oddi dysfunction，SOD)：发病机制可能为各种原因导致括约肌痉挛及水肿引起胰液引流不畅而导致的。Chen等[7]研究表明：有SOD的患者PEP发病率为9.74%，而对照组为3.11%，由此看来SOD 是导致PEP一个很重要的危险因素。⑤其它因素：乳头旁憩室、胆总管不扩张及炎性狭窄、胆胰管解剖系统变异等因素也易引起PEP的发生。

2.2 操作相关性 ①多次插管：国外研究发现[8]：反复多次乳头插管和导丝多次进入胰管是导致PEP重要的危险因素。反复多次的插管容易造成Oddi括约肌痉挛和乳头水肿，导丝引导插管可能损伤乳头部，导致胰液引流不畅及胰腺炎的发生。②内镜下十二指肠括约肌切开(EST)：EST是否是导致PEP的危险因素，尚存在争议；理论上EST能够减少胰腺导管开口的张力，然而国内学者[9]认为：EST术后可引起乳头及其附近组织的过度损伤，导致胰液引流不畅。Ding等[10]荟萃分析研究表明：患者行EST术后PEP发生率是未行EST患者的1.39倍。③操作时间：研究发现[11]，插管时间超过10分钟可显著增加发生PEP的危险，主要原因是在ERCP治疗的过程中，长时间的操作可导致壶腹部周围的水肿，引起胰液引流不畅，最终导致胰腺炎的发生。④其它：胰管显影、操作者技术的熟练程度、加压推注造影剂等均可增加PEP发生的风险。

3 PEP的防治措施

3.1 药物预防 目前国内外临床PEP预防用药主要包括抗炎药物、生长抑素及其类似物、蛋白酶抑制剂等药物。

抗炎药物主要包括非甾体抗炎药(NSAIDs)、类固醇激素、抗氧化剂等相关药物；然而临床上广泛应用还是NSAIDs，NSAIDs是有效的环氧酶和磷脂酶A2抑制剂，磷脂酶A2在急性胰腺炎的炎症级联反应中起着非常重要的作用，它主要通过介导各种炎症介质(前列腺素、白三烯和血小板激活因子)来预防急性胰腺炎的发生与发展[12，13]。近年来有关NSAIDs的随机对照试验(RCT)研究表明NSAIDs是安全有效的；然而一项单中心RCT研究表明给予患者口服的双氯芬酸对于PEP的发生无显著改变[14]。因此欧洲胃肠内镜学会推荐使用直肠给予NSAIDs来预防PEP[15]。Li等[16]的荟萃分析表明NSAIDs能明显减少PEP的发生率，并且直肠给予NSAIDs比口服和静脉给药更有效，然而对减轻PEP的严重程度没有明显的统计学意义。Puig等[17]对9篇RCT共2133例患者进行了荟萃分析表明ERCP术前或术后直肠给予吲哚美辛或双氯芬酸都能降低胰腺炎的发生率，并且对高危和低危胰腺炎患者都有效。Sajid等[18]对13篇RCT共3378例患者荟萃分析表明NSAIDs能明显降低PEP的发生率。Sun等[12]对7篇RCT共1846例患者荟萃分析表明直肠给予NSAIDs能显著降低PEP的发生率和严重性，也会降低ERCP术后2小时的血清淀粉酶水平。

生长抑素及其类似物奥曲肽能够直接减少消化酶的合成和分泌，并且通过降低胰腺腺泡细胞摄取氨基酸来抑制胰腺的外分泌，还能通过诱导胰腺腺泡细胞凋亡来减轻炎症反应[19]，但是临床上用来预防PEP尚有争议。Katsinelos等[20]的随机对照双盲实验研究表明双氯芬酸合用生长抑素能够降低PEP的发生率，但还需更多的大规模的研究来进一步证实。Bai等[21]的多中心RCT研究表明生长抑素对预防PEP是安全有效的，并且还能降低ERCP术后患者的血清淀粉酶。然而Wang等[22]的RCT研究表明长期大剂量(0.5 mg/h 共24小时)生长抑素持续灌注都能降低术前和术后ERCP患者的高淀粉酶血症的发生率，但对PEP的发生率没有明显的统计学意义。Concepcion-Martin等[23]的RCT研究也表明静脉内给予大剂量的生长抑素随后短时间持续输注生长抑素不会降低PEP的发生率。总之，对于生长抑素及其类似物奥曲肽对于PEP的预防仍存在争议，仍需进一步研究。

蛋白酶抑制剂主要包括加贝酯、萘莫司他、乌司他丁等药物，胰腺腺泡细胞的胰蛋白酶原激活为胰蛋白酶是PEP发病的重要机制，蛋白酶抑制剂能抑制胰蛋白酶原转化为胰蛋白酶和阻止随后的炎症级联反应，因此蛋白酶抑制剂理论上能够用来预防PEP[24]。Park等[25]的RCT研究表明萘莫司他(20 mg或50 mg)用于预防PEP是安全有效的，然而在高危患者中大剂量的萘莫司他(50 mg)对于预防PEP是没有明显的统计学意义；Yu 等[24]对7篇RCT共2956例患者荟萃分析表明萘莫司他对于预防PEP是有效的，但是不能降低ERCP术后高淀粉酶血症的发生率。Yoo等[26]的RCT研究表明加贝酯对于预防PEP是有效的，然而乌司他丁和盐溶液对于预防PEP差异没有统计学意义；乌司他丁对于预防PEP的研究还需更多的研究加以证实。

3.2 机械预防内窥镜操作技术和工具的使用 对于PEP的发生起着非常重要的作用，导丝辅助插管和植入胰管支架是目前在高危患者中广泛研究的两种技术。①导丝辅助插管主要是指在造影、十二指肠乳头括约肌切开、取石、置入支架等操作时使用各种导丝辅助插管的一种技术。理论上相比传统插管方法，导丝辅助插管能够提高插管的成功率，减少乳头部的损伤，降低PEP的发生率；然而临床上导丝辅助插管技术对于降低PEP发生率尚存在争议。Mariani等[27]的RCT研究表明导丝辅助插管相比传统插管方法在高危和低危患者中对于PEP的发生率是相似的。然而Tse[28]等的荟萃分析研究表明相比传统插管方法，导丝辅助插管技术提高了插管成功率，降低了PEP的发生率，最适合作为一线插管技术。②置入胰管支架：术中置入临时支架可以有效避免术后十二指肠乳头水肿、Oddi括约肌痉挛导致的胰液引流障碍，可以有效预防PEP。在最近几十年已有大量证据表明置入胰管支架可以有效降低PEP的发生率，特别对于高危患者而言。Mazaki等[29]对14篇RCT共1541例患者进行了荟萃分析表明相比非置管的患者而言，置入胰管支架能明显降低(轻、中、重型)PEP的发生率。③其它：有经验的ERCP操作者能够减少PEP的发生率[3]，因此适当的训练、经验以及技术对于减少PEP的发生是非常重要的。鼻胆管引流能促进胆汁胰液的顺利排放，减少因造影剂或胆汁回流入胰管而形成的胰腺炎。Yang等[30]的RCT研究表明内镜下鼻胆管引流(ENBD)能显著降低术后高淀粉酶血症的发生，并缩短了内镜下括约肌切开取石术患者的住院时间，但并未显著降低PEP的发生率。

4 总结与展望

PEP的发生主要由于患者自身因素和操作过程中相关因素引起，要减少PEP的发生最重要是要从药物预防和机械预防入手。对于药物预防，大量有关NSAIDs的RCT及荟萃分析表明NSAIDs能够明显降低PEP的发生率，因NSAIDs有效、低价、安全、分布广等特点，有利于在临床上进行大量推广，但仍需要大量多中心的RCT及荟萃分析研究来进一步证实其疗效。对于机械预防，术中使用导丝辅助进行高选择性胆道插管，对困难插管的患者选择适当的插管方式以及对高危患者预防性使用胰管支架或鼻胆管引流是预防PEP的有效方法。

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The development in prevention of post-ERCP pancreatitis

LI Wen-tao1，2，YANG Chong2，YANG Hong-ji1，2△

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