那格列奈的生产及多晶型研究进展

王雪莹

(锦州师范高等专科学校，辽宁 锦州 121000)

综述与论坛

那格列奈的生产及多晶型研究进展

王雪莹

(锦州师范高等专科学校，辽宁 锦州 121000)

介绍了那格列奈药物的生产路线及多晶型领域的研究情况，并对那格列奈的鉴别技术进行了详细说明，为临床和科研提供参考。

那格列奈；生产；多晶型

引 言

那格列奈(nateglinide)，化学名为N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-苯丙氨酸，是一种餐食血糖调节剂，用于抗Ⅱ型糖尿病， 1999年在日本首次上市。那格列奈直接作用于胰岛细胞，促进其释放胰岛素，能有效控制餐食血糖水平，其用途受到人们的广泛关注。本文通过介绍那格列奈的生产路线和多晶型的研究进展，为未来那格列奈药物的研究提供依据和发展方向。

1 那格列奈生产路线的研究进展

1.1 对异丙基环己甲酸原料

最初，Shinkai等[1]以对异丙基环己甲酸为原料，经过催化氢化、甲酯化得到对异丙基环己基甲酸甲酯，用NaH催化异构化、水解并重结晶得到反式异构体。在活化剂N-羟基琥珀酰亚胺的作用下，反式-对异丙基环己甲酸与D-苯丙氨酸甲酯反应，水解制得那格列奈。

目前，文献报道那格列奈的合成方法，大多在Shinkai等研究的基础上，以对异丙基环己甲酸为原料，对合成工艺的改进。邓燕等[2]采用PtO2作催化剂，低压氢化，得到对异丙基环己酸，用三氯化磷酰胺化后与苯丙氨酸甲酯缩合制得那格列奈。

王亚楼等[3]以对异丙基环己甲酸为原料，用Raney-Ni作催化剂，催化氢化制备反式4-异丙基环己酸，再经酰氯化得酰氯，与D-苯丙氨酸缩合合成那格列奈。

周勇等[4]以对异丙基环己甲酸为原料，采用廉价RuNiAlC作催化剂，催化氢化对异丙基苯甲酸，得到4-异丙基环己酸的顺反异构体，经甲酯化后，利用碱性溶液中高温转化的方法提高反式-4-异丙基环己甲酸产量。

张环宇等[5]直接以反-4-异丙基环己基甲酸、氯化亚矾、D-苯丙氨酸为原料制备那格列奈。

王桂荣等[6]以反式对异丙基环己基甲酸为原料，用草酰氯氯化，合成对异丙基环己基甲酰氯，再与D-苯丙氨酸甲酯缩合制得那格列奈，反应总收率达到78%，产品纯度达到99%以上。

1.2 对异丙基苯甲醛原料

安林坤[7]在Shinkai研究基础上改进生产工艺，用无机碱替代NaH催化，以对异丙基苯甲醛为原料，经氧化、催化氢化，在高温高压条件下，将顺式-对异丙基环己甲酸异构化为反式异构体，然后，与D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐缩合、水解，制得那格列奈。

1.3 异丙苯原料

朱雪焱等[8]以异丙苯为原料，经氯甲基化、氧化、还原、异构化、酰化、缩合，制得那格列奈。此工艺采用Raney-Ni代替PtO2进行催化加氢，用金属钾和甲醇替代KOH，在溶剂中进行异构化，避开了危险的NaH等原料。

王钝等[9]以异丙苯为原料，经过付-克反应、卤仿反应、催化氢化反应，得到反-4-异丙基环己烷甲酸；再与N-羟基邻苯二甲酰亚胺反应，得到活性脂，最后，与D-苯丙氨酸乙酯发生酰化反应，水解后得到那格列奈。

2 那格列奈多晶型的研究进展

那格列奈是一种具有多晶型结构的药物，专利文献报道了它的H晶型和B晶型。由于B晶型不稳定，H晶型相对稳定，因此，确定H晶型为降糖药物那格列奈的药物优势晶型。之后，李钢、程永科等[10]发现了那格列奈的S晶型、X2晶型和无定型。孙飘扬等[11]发现，B晶型或H晶型在一定条件下转化为熔点较高的VH晶型。G.Bruni等[12]发现了半水合E型和无水A型那格列奈。因此，那格列奈有8种晶型：H晶型、B晶型、S晶型、X2晶型、无定型、VH晶型、半水合E型、无水A型。

2.1 那格列奈多晶型的制备方法

李钢等报道，将粗品用50%甲醇作溶剂，重结晶得到B晶型那格列奈；用50%丙酮作溶剂，重结晶得到H晶型；用纯甲醇作溶剂，制得S晶型。X2晶型、无定型和VH晶型不能通过原料直接得到，而是通过H晶型的转化获得。

程永科等[13]报道了H晶型溶于乙醇和水的混合溶剂中，加热至40 ℃后，降温过滤，15 ℃干燥，得到X2晶型。

马超[14]报道，以H晶型为原料，通过溶剂去除法制备无定型那格列奈。孙飘扬[11]报道称，H晶型或B晶型缓慢加热至160 ℃后逐渐冷却，可得到VH晶型。

G.Bruni等[12]报道，那格列奈合成的第1步得到半水合E型，熔点在86 ℃，所采用的实验条件阻碍了结晶水的脱除。若结晶水被脱除，半水合E型会转化成无水A型，熔点在102.8 ℃。

2.2 那格列奈多晶型的物理参数

李刚等[15]通过X射线衍射数据进行软件分析，确定H晶型为三斜晶系，晶胞参数为，a=1.769 9(7) nm，b=2.719 1(8) nm，c=1.267 0(6) nm，α=61.75(3)°，β=73.11(6)°，γ=66.77(7)°，V=4.895 nm3，Z=10。S晶型为正交晶系，晶胞参数为，a=2.317 8(6) nm，b=2.533 2(5) nm，c=0.653 1(2) nm，α=β=γ=90°，V=3.835 nm3，Z=8。并通过X射线衍射宽法和谢乐方程计算晶型的平均晶粒大小，H晶型为19.7 nm，B晶型为16.4 nm，S晶型为24.6 nm(S晶型>H晶型>B晶型，与稳定性顺序一致)。

程永科等报道，B晶型、H晶型、S晶型、X2晶型的熔点分别为131.8、139.7、172.04、124.97 ℃。孙飘扬等[11]报道，VH晶型熔点为173 ℃～175 ℃。

李钢等[16]测定了B晶型、H晶型、S晶型、X2晶型、无定型晶型的溶解热分别为ΔHB=42.89 kJ/mol、ΔHH=28.44 kJ/mol、ΔHS=29.14 kJ/mol、ΔHX2=29.51 kJ/mol、ΔH无定型=23.09 kJ/mol，溶解度大小为无定型>X2晶型>H晶型>S晶型>B晶型。

G.Bruni等[17]通过TG、XRD、FTIR、DCS等测试手段研究晶型间的热力学关系发现，B晶型、H晶型、S晶型的焓变值分别为89.6、96.2、106.1 J/g，并且确定3种晶型的稳定性S晶型>H晶型>B晶型。Li Gang等[18]研究那格列奈晶型的稳定性，得到3种晶型的稳定性也是S晶型>H晶型>B晶型。

2.3 那格列奈多晶型间的转化

程永科等[19]发现，那格列奈的H晶型、B晶型、S晶型、X2晶型、无定型晶型间能够相互转化，并可以转化成溶解度更大、稳定性更好的S型和无定型。H晶型可以转化成X2晶型，X2晶型转化成B晶型，H型、X2型和B型可转化成S型、H型、B型，S型可转化成无定型，并详细介绍了转化的方法及转化过程中的变化情况。

G.Bruni等[12]发现，无水A型在室温下长时间储存会转化成H晶型，在饱和水溶液中会转化成半水合E型，在恒温80 ℃和沸点以下无水A型会转化成B晶型。

3 那格列奈多晶型的鉴别技术

4 展望

药物的合成及晶型对工业化生产以及药效等方面有重要影响，甚至是决定性的作用。目前，上市的那格列奈仍为H晶型，已出现比其稳定性更好、溶解度更大的S晶型。李钢等也初步用小白鼠模拟其降糖实验，效果显著。因此，S晶型那格列奈药物更为广泛的研究和应用是以后研究的重点。对于B晶型、X2晶型、VH晶型及无定型、半水合E型和无水A型那格列奈应该作进一步研究，并将其应用到更宽的领域。

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Review on nateglinide production and polycrystalline model

WANG Xueying

(Jinzhou Teacher's Training College, Jinzhou Liaoning 121000, China)

This paper introduces production route of nateglinide drug and research in the field of polycrystalline model, and elaborates the identification technology of nateglinide, providing reference for clinical and scientific research.

nateglinide; production; polycrystalline type

2015-09-01

王雪莹，女，1990年出生，2014年毕业于沈阳化工大学，硕士学位，助教。研究方向：精细化学品化学的教学与应用。

TQ46

A

1004-7050(2017)01-0020-03

DIO:10.16525/j.cnki.cn14-1109/tp.2017.01.06