甲氨蝶呤基因的多态性对白血病治疗的意义

成瑞香，卢 愿

（1.青岛大学附属医院小儿血液科，山东 青岛 266000；2.菏泽市牡丹人民医院儿科，山东 菏泽 274000）

甲氨蝶呤基因的多态性对白血病治疗的意义

成瑞香1,2，卢 愿1*

（1.青岛大学附属医院小儿血液科，山东 青岛 266000；2.菏泽市牡丹人民医院儿科，山东 菏泽 274000）

目的探讨急性淋巴白血病（ALL）患儿化疗所致不良反应与亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因多态性的临床关系。方法2014年1月～2016年1月，选择我院收治并均经骨髓检查和确诊，并且处于完全缓解期的ALL患儿46例，均行HD-MTX+CF+6-MP方案化疗。空腹采集静脉血2 mL，置于抗凝试管中4℃保存，48～72小时内提取DNA，进行PCR扩增、DNA电泳等测序确定基因型。记录各患儿MTX化疗过程中出现的不良反应。结果MTHFR C677T中基因型为CC型患者与不良反应中性粒细胞减少、黏膜损害和肝毒性的发生有显著相关性（P＜0.05）。结论MTHFR C677T基因多态性影响ALL患儿大剂量MTX化疗期间的不良反应，与中性粒细胞减少、黏膜损害和肝毒性不良反应的发生相关。

亚甲基四氢叶酸还原酶；甲氨蝶呤；不良反应

亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）在ALL患儿病情及疗效评估中具有重要意义，同时对病情缓解和复发控制也起着决定性的作用，但是在化疗过程中不良反应较多，且多数患儿常因难以耐受导致治疗进程中断，继而临床疗效受到限制。本文着重于探讨MTHFR与ALL患儿化疗所致不良反应的相关性，为临床应用奠定理论基础。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2014年1月～2016年1月，选择我院收治并均经骨髓检查和确诊，并且处于完全缓解期的ALL患儿46例，其中男21例，女25例；年龄2～14岁，平均（10.34±1.08）岁。

1.2 治疗方案

所有ALL患儿均行HD-MTX+CF+6-MP化疗，其中MTX连续24 h静脉滴注给药，剂量为3～5 g/m2。突击量取10%总剂量保证在最开始的0.5 h内匀速静脉滴注，MTX开始给药后2 h内给予阿糖胞苷+MTX+地塞米松鞘内注射。在42 h后给予15 g/m2亚叶酸钙，每6 h给药1次，连续给药6～8次。

1.3 研究方法

空腹采集静脉血2 mL，置于抗凝试管中4℃保存，48～72 h内提取DNA，进行PCR扩增、DNA电泳等测序确定基因型。记录不良反应。

1.4 统计方法

应用SPSS 17.0软件中Logistic回归分析计算比值比（OR）及95%可信区间（CI）来表示相对危险度，评估基因型风险，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

研究结果显示，MTHFR C677T基因型与MTX毒副反应的关系中，基因型为CC型患者与不良反应中性粒细胞减少、黏膜损害和肝毒性的发生有显著相关性（P＜0.05）。见表1。

表1 MTHFR C677T基因型与MTX毒副反应的关系

3 讨 论

基因多态性是研究热点，主要指在生物个体中存在的等位基因或者不连续易变型。MTHFR基因一旦发生突变，则很可能通过影响叶酸代谢相关酶的活性对机体产生叶酸类似物的正常生理代谢，甚至影响化疗的敏感性[1-2]。

近年来研究指出[3]，可以将MTHFR基因多态性作为预测ALL患儿化疗不良反应及远期生存率指标，由于该基因在叶酸与MTX代谢中作用显著，尤其是C667T位点基因突变对相关酶活性的影响更为明显，因此该基因突变对于叶酸拮抗剂的化疗不良反应关系紧密。本研究显示，该基因位点CC携带者中性粒细胞减少、黏膜损害和肝毒性不良反应明显多于CT+TT携带者，证实携带CC很可能会导致ALL患儿化疗所致不良反应增多。综上，MTHFR C677T基因多态性影响ALL患儿大剂量MTX化疗期间的不良反应，与中性粒细胞减少、黏膜损害和肝毒性不良反应的发生相关。

[1] 杨丽华,刘茹,曾其毅等.急性淋巴细胞白血病患儿亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与大剂量甲氨蝶呤不良反应的相关性[J].实用儿科临床杂志,2012,27(6):440-442.

[2] 聂朝霞,刘岚,崔巍等.MTHRF基因C677T多态性与ALL患儿MTX血药浓度和毒副反应的相关性[J].医学临床研究,2012,29(2):295-298.

[3] 陈洋,夏江宝,何晓东等.MTHFR基因多态性在MTX治疗急性淋巴细胞白血病过程中毒性反应的Meta分析[J].中华疾病控制杂志,2015,19(8):811-815.

本文编辑：李新刚

R733.7

B

ISSN.2095-8242.2017.02.222.01

卢愿，女，副教授，副主任医师，硕士研究生导师