通神复脑丸对脑小血管病性认知功能障碍患者同型半胱氨酸水平的影响

赵雪玲 历金财 樊建平徐因

通神复脑丸对脑小血管病性认知功能障碍患者同型半胱氨酸水平的影响

赵雪玲 历金财 樊建平*徐因

（河北省邯郸明仁医院脑二科，邯郸056001）

目的观察通神复脑丸对脑小血管病性认知功能障碍患者同型半胱氨酸水平的影响，探讨通神复脑丸治疗脑小血管病性认知功能障碍的机制，为临床运用通神复脑丸治疗脑小血管病性认知功能障碍提供客观依据。方法选取“通神复脑丸对脑小血管病性认知功能障碍的影响”实验中同型半胱氨酸水平增高的106例患者为研究对象，其中治疗组55例，对照组51例，对治疗前后MoCA评分及血浆同型半胱氨酸的变化进行统计学分析。结果治疗前2组患者的MoCA评分及同型半胱氨酸水平间差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后2组患者的MoCA评分及同型半胱氨酸水平间差异有统计学意义（P＜0.05），治疗组MoCA评分改善优于对照组。结论通神复脑丸能降低脑小血管病性认知功能障碍患者的同型半胱氨酸水平，提高其MoCA评分，降低同型半胱氨酸水平可能是通神复脑丸改善脑小血管病性认知功能障碍的机制之一。

脑小血管病；认知功能障碍；通神复脑丸；同型半胱氨酸；呆证

脑小血管指脑的小的穿支动脉和小动脉(直径40～200 μm)、毛细血管及小静脉，它们构成了脑组织血供的基本单位，对脑功能的维持起着重要作用。脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）泛指上述小血管的各种病变所导致的临床、认知、影像学及病理表现的综合征[1]，影像学上表现为腔隙性梗死(LI)、腔隙(lacune)、脑白质病变(WML)、血管周围间隙扩大及脑微出血(CMB)等，临床以卒中(深部小梗死、脑出血)、认知和情感障碍及总体功能下降为突出表现，CSVD是脑血管病的一个重要亚型，是导致老年血管性认知障碍(vascular cognitive impairment，VCI)或痴呆的主要原因之一，近半数的血管性痴呆是由CSVD所致[1-3]，因此早期发现和处理CSVD对于延缓甚至逆转血管性痴呆病程具有重要意义。CSVD的危险因素包括高龄、高血压、糖尿病、高同型半胱胺酸血症等，其中对同型半胱胺酸(homocysteine，HCY)的作用近年有了深入的研究，目前已有研究结果提示高同型半胱氨酸血症可能为认知功能损害的独立危险因素[4-5]。

我院自制的通神复脑丸已应用于多种脑血管病的治疗，疗效显著，“通神复脑丸对脑小血管病性认知功能障碍的影响”科研项目已完成临床试验，我们就其中资料完整者进行统计分析，入组病人200人，其中同型半胱氨酸水平升高者为106人，我们对同型半胱氨酸升高的病人进行治疗前后分析对照，观察通神复脑丸对脑小血管病性认知功能障碍患者同型半胱氨酸水平的影响，探讨通神复脑丸治疗脑小血管病性认知功能障碍的可能机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料所有106例病人均来自我院2014年5月—2015年7月期间门诊病人，为通神复脑丸对脑小血管病性认知功能障碍的影响"科研项目中所有同型半胱氨酸水平升高患者。其中治疗组55例，对照组51例，两组患者的性别、年龄、受教育年限、MoCA评分及治疗前HCY水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1），具有可比性。

1.2 诊断标准(1)患者有轻度的认知损害，但不符合世界卫生组织的《国际疾病分类》第10版的痴呆诊断标准。所有患者的临床痴呆评定量表(Clinical Dementia Rating CDR)评分为0.5分。(2)认知障碍由脑小血管病变导致[6]：①有或无明确卒中病史；②认知障碍相对缓慢发病；③影像学显示有多发的腔隙性梗死(2个或以上)或者广泛的白质病变(根据Wahl-and等Csl的标准，至少有1个区域得分≥2)，或2者并存。

1.3 纳入标准①符合本研究的诊断标准者；②卒中前无认识障碍；③近期3个月内未接受同类药物治疗；④对本研究知情同意者。⑤血浆同型半胱胺酸升高。

1.4 排除标准(1)由神经变性性疾病导致的认知障碍(如阿尔兹海默病等)、正常颅压脑积水、脑肿瘤、脱髓鞘病等；(2)系统性疾病导致的认知障碍(如肝肾功能不全、甲状腺功能低下、维生素缺乏等)和中毒性疾病(如酗酒或药物滥用等)；(3)由其他原因导致的认知障碍(如癫痫、抑郁症、精神病等)；(4)合并有心、肺、肝、肾等严重原发性疾病者；（5）不配合本次治疗方案者。

1.5 疗效判定标准本研究主要参照国外公认的尼莫地平(nimodipine)疗效评定标准，以国际公认的相关量表的积分在治疗前后提高或降低的百分率判定病情的治疗效果，即疗效指数=(治疗后得分-治疗前得分)/治疗前得分×100%。显效≥20%，有效≥12%，无效＜12%，恶化≤12%。并对比实验前后MoCA评分及HCY结果。

1.6 统计学方法采用SPSS11.5软件包处理。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组内、组间比较采用t检验，计数资料采用χ2检验，两率比较应用Raddit分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

1.7 治疗方法2组均给予尼莫地平片(Bayer公司生产) 30 mg/次，3次/d，连续6个月。口服，并且干预血压、血脂、血糖等因素；治疗组在以上治疗的基础上，予以通神复脑丸（我院院内制剂，[批准文号]冀药制字Z20060027。药物组成：何首乌、黄精、黄芪、当归、川芎、三七、丹参、郁金、木香、僵蚕、全蝎、蜈蚣、天麻、羌活、豨莶草、泽泻等）6 g/次，3次/天，连续6个月。治疗前后比较两组患者的蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分及同型半胱氨酸水平。神经系统检查和量表的测定均由同一经过培训的主治医师进行。

2 结果

2.1 治疗前2组患者的基本情况比较治疗前2组患者的基本情况间差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 治疗组与对照组患者的基本情况比较（x±s）

2.2 2组治疗前后各项评分比较治疗组在治疗前后Mo-CA评分及HCY的组内比较均有明显差异（P＜0.01），具有显著统计学意义。说明治疗组患者的认知功能较治疗前有显著改善。对照组治疗前后MoCA评分及HCY的组内比较有一定改善，具有统计学意义（P＜0.05）。而2组治疗后组间比较显示治疗组在MoCA评分的改善优于对照组，具有统计学意义（P＜0.05），HCY的下降水平则明显优于对照组，具有显著统计学意义（P＜0.01）（见表2）。

表2 2组治疗前后各项评分比较（x±s）

2.3 2组间疗效评定比较2组在治疗后总疗效经χ2检验，得P＜0.05，可见2组的疗效有差异，且治疗组总有效率高于对照组，可认为治疗组的疗效明显优于对照组(见表3)。

表3 2组间疗效评定比较[例(%)]

3 讨论

随着人口老龄化的加剧，各种原因所致的痴呆患者人数逐年增加，而血管性痴呆作为继阿尔茨海默病的第2常见痴呆类型逐渐受到人们的重视。脑小血管病性认知功能障碍是血管性认知功能障碍的重要亚型，约50%的血管性认知功能障碍因小血管病所致[7]，是其首要病因，多项研究表明脑小血管病所致血管性认知功能障碍的比例约占所有血管病变的70%[8-10]。随着认知功能障碍在临床上量化指标的相关检查不断被深入研究，越来越多的文献提示血浆高HCY与认知障碍的发生密切相关，其机制可能与高水平HCY会加重血管内皮受损，阻碍海马神经元修复以及脑代谢障碍有关[11]。由此可看出，降低血浆HCY水平，可以在一定程度上预防血管性认知功能障碍的发生或阻止其进一步加重。

脑小血管病性认知功能障碍属于中医“呆病”“健忘”等范畴。因其继发于中风病，有学者提出“中风痴呆证”之中医概念[12]，《临证指南医案》对其描述为:“中风初起神呆、遗尿、老人厥中显然”。脑小血管病认知障碍多为中风之始或轻型中风，与中风有着相同的发病机制。张子明主任医师认为痰瘀蕴积、酿生浊毒为脑小血管病认知障碍的重要病机，痰瘀互结、阻滞络脉贯穿始终，结合发病年龄，多兼肾精亏虚。故本病病性多为本虚标实，肾精亏虚为本，痰阻、血瘀、浊毒为标。中药治宜补肾精、化痰浊、活血为法。我院自制通神复脑丸治疗痰瘀阻络之中风病疗效肯定，我们引申用于脑小血管病性认知功能障碍，取得肯定疗效。其中制何首乌养血，益精固肾，黄精补诸虚，填精髓，木香行气健脾，治生痰之本，泽泻渗湿热、行痰饮，僵蚕化痰散结，黄芪、当归、川芎、三七、丹参、郁金益气活血化瘀，天麻、羌活、豨莶草祛风通络，全蝎、蜈蚣为虫类药，攻毒散结、熄风通络力强，《医学衷中参西录》描述蜈蚣为“走窜之力最速，内而脏腑，外而经络，凡气血凝聚之处皆能开之”。诸药合用，共奏补肾、化痰、活血通络之功效。

现代药理研究证实，制何首乌及黄精均有抗氧化作用，防止自由基损害作用[13]；木香具有降血压作用[13]；泽泻具有降血脂、抗炎、抑制交感神经元和Ca2+阻滞作用[13]；僵蚕可通过抗凝血、促纤溶活性抑制血栓形成[14]；黄芪有降低血小板粘附率、减少血栓形成的作用，并能提高机体抗氧化酶活性[15]；当归能抑制血小板聚集，降低血粘度[13]；川芎有改善脑循环及抗血小板聚集作用[13]；三七具有抗氧化作用，能扩张血管，降低血液黏稠度，对脑内钙超载有抑制作用，通过增加组织血液供应而改善能量代谢[16]；丹参有降低血液黏度，抑制血小板聚集，对抗血栓的作用[15]；郁金中的姜黄素具有抑制血小板聚集及抗动脉硬化作用[13]；天麻主要成分天麻素能扩张脑血管、提高脑细胞抗缺氧能力、增加脑血流量、减少脑血管阻力[17]；羌活有增加脑血流量及抗血栓形成作用[18]；豨莶草有抑制血栓形成及改善微循环作用[13]；全蝎具有促纤溶活性而抑制血栓形成[19]；蜈蚣有抗凝及溶栓作用[20]。

临床观察表明，通神复脑丸通过多种途径改善脑循环，抑制血栓形成，减少自由基损害，配合西药在改善脑小血管病性认知功能障碍方面较单纯西药治疗效果显著，能提高患者的MoCA评分，同时能降低脑小血管病患者血浆同型半胱氨酸水平，对脑小血管病性认知功能障碍患者起到了一定的防治作用，极大程度上发挥了中医药在现代疾病治疗上的优势，值得临床推广。同时证实降低同型半胱氨酸水平可能是通神复脑丸改善脑小血管病性认知功能障碍的机制之一。

[1]Wardlaw JM，Smith C，Dichgans M.Mechanisms of sporadic cerebral small vessel disease:insights from neuroimaging.Lancet Neurol，2013，12:483-497．

[2]Moran C，Phan TG，Srikanth VK.Cerebral small vessel disease:a review of clinical，radiological，and histopathological phenotypes.Int J Stroke，2012，7: 36-46．

[3]Pantoni L.Cerebral small vessel disease:from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges.Lancet Neurol，2010，9(7):689-701．

[4]Narayan SK，SaxbyBK，Firbank MJ，et al.Plasma homocysteine and cognitive decline in older hypertensive subjects[J].Int Psychogeriatr，2011，23(10): 1607-1615．

[5]Kim G，Kim H，Kim KN，et al.Relationship of cognitive function with B Vitamin status，homocysteine，and tissue factor pathway inhibitor in cognitively impaired elderly:a cross-sectional survey[J].JAD，2013，33(3):853-862．

[6]中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组写作组.血管性认知障碍诊治指南[J].中华神经科杂志，2011，44（2）:142-147.

[7]Zhang AJ，Yu XJ，Wang M.The clinical manifestations and pathophysiology ofcerebral small vessel disease[J].Neurosci Bull，2010，26(3):257-264.

[8]StaekenborgSS，van Straaten EC，van der Flier WM，et al.Small vessel versus large vessel vascular dementia:risk factors and MRI findings[J].J Neurol，2008，255(11):1644-1651.

[9]Erkinjuntti T.Subcortical vascular dementia[J].Cerebrovasc Dis，2002，13 Suppl 2:58-60.

[10]Ross GW，Petrovitch H，White LR，et al.Characterizationof risk factors for vascular dementia:the Honolulu-Asia aging study[J].Neurology，1999，53 (2):337-343.

[11]陈戎，刘吉昌，何剑锋，等.金纳多对轻中度血管性痴呆患者APOE、HCY及认知功能的影响[J].海南医学院学报，2011，17(11):1468-1475．

[12]张学文.中风痴呆证治探讨[J].中国中医药信息杂志，2000，7(11):1-2．

[13]王本祥.现代中药药理学[M].天津.科学技术出版社，1997：1293，1306-1307，1353-1354，891-892，909-910，412.

[14]彭延古，李露丹，邓亦辉.僵蚕抗实验性静脉血栓及作用机理的研究[J].血栓与止血学，2011，7(3)：104-105.

[15]雷载权，张廷模.中华临床中药学[M].北京：人民卫生出版社，1997：1613-1614，1106.

[16]马丽焱，王春兰，张琪，等.三七皂甙对脑组织血液供应和能量代谢的影响[J].中国药理学通报，1998，14(11):27-29.

[17]牛兴荣.天麻素治疗后循环缺血性眩晕的临床观察[J].中国实用神经疾病杂志，2009，12(24):57-58.

[18]李云霞，高春华.中药羌活化学成分及药理作用研究进展[J].辽宁中医学院报，2004，6(1)：22-23.

[19]彭延古，徐爱良，黄莺，等.全蝎纯化液对静脉血栓形成大鼠纤溶和凝血系统的影响[J].中国中医药信息杂志，2011，18(3):47-48.

[20]孙毅，黄世龙，邵妤，等.蜈蚣提取物抗血栓作用的研究进展[J].西北药学杂志，2012，27(3):272-273.

Effect of Tongshen Funao Pill on Homocysteine Level in Patients with Cerebral Small Vessel Cognitive Impairment

ZHAO Xueling,LI Jincai,FAN Jianping,XU Yin
(Department of Encephalopathy,Handan Mingren Hospital,Hebei Province,Handan 056001,China)

ObjectiveTo observe the clinical therapeutic effect of Tongshen Funao pill on homocysteine level in patients with cerebral small vessel cognitive impairment,to explore the mechanism of Tongshen Funao pill in treating cognitive impairment of patients with cerebral small vessel diseases and to provide the objective evidence for the clinical application of Tongshen Funao pill in treatment of cognitive impairment of patients with cerebral small vessel diseases.MethodsIn the research of"Investigation of Tongshen Funao pill in the Treatment of Cognitive Impairment in Cerebral Small Vessel Disease",there were 106 cases of patients with elevated homocysteine levels,with treatmant group of 55 and control group of 51.Before and after treatment,MoCA score and plasma homocysteine levels were statistically analyzed.ResultsThere was no significant difference in MoCA score and homocysteine levels between the two groups before treatment(P＞0.05),But after treatment,and the difference was significant(P＜0.05).The MoCA score improvement in the treatment group was better than that in the control group.ConclusionTongshen Funao pill can improve MoCA score,and reduce the level of homocysteine in patients with cerebral small vessel cognitive impairment.Lowering homocysteine level may be one of the mechanisms to improve cognitive impairment of cerebral small vessel diseases.

cerebral small vessel disease;cognitive impairment;Tongshen Funao pill;homocysteine;dementia

10.3969/j.issn.1672-2779.2017.08.019

1672-2779（2017）-08-0048-03

张文娟 本文校对：李庆娟

2017-01-14）

*通讯作者：ty6801@163.com