藿香正气方治疗胃肠型感冒有效性和安全性系统评价

赵宏杰+郭利平+杨丰文+张明妍+张立双+刘智+李越+季昭臣+郑文科+张俊华

[摘要] 系統评价藿香正气方治疗胃肠型感冒的有效性及安全性。计算机检索CNKI，WanFang Data，Vip，SinoMed，PubMed，Cochrane Library，Embase数据库，搜集藿香正气方治疗胃肠型感冒的随机对照试验（RCT），检索时限均为建库至2017年3月。筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后，采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果显示共纳入8个RCT，680例患者。8个研究均报告了临床有效率指标，提示藿香正气组疗效优于单纯西药组（RR及95%，1.2[1.08，1.33]）；藿香正气联合西医常规疗法疗效优于西医常规疗法（RR及95%，1.32[1.20，1.46]）。在症状缓解率方面，共纳入1个研究，提示藿香正气方在改善单个症状（如恶寒、发热、肠鸣腹泻方面）优于西药，在改善咽痛咽痒症状与西药治疗差异无统计学意义。该研究没有发现藿香正气方相关不良反应。藿香正气方治疗胃肠型感冒的临床疗效优于西药组及西医常规治疗组。受纳入研究的数量和质量的影响，上述结论尚需进一步开展更多高质量研究予以验证。

[关键词] 藿香正气；胃肠型感冒；Meta分析；系统评价

Huoxiang Zhengqi formulas for treatment of gastrointestinal type cold：

a systematic review and Meta-analysis

ZHAO Hong-jie1，GUO Li-ping2，YANG Feng-wen1，ZHANG Ming-yan1，ZHANG Li-shuag1，

LIU Zhi1，LI Yue1，JI Zhao-chen1，ZHANG Jun-hua1，ZHENG Wen-ke1

（1. Center for Evidence-based Medicine，Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China；

2. Baokang Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China）

[Abstract] This systematic review aims to evaluate the efficacy and safety of Huoxiang Zhengqi formulas in treating gastrointestinal type cold. Seven electronic databases，including CNKI，WanFang Data，Vip，SinoMed，PubMed，Cochrane Library，Embase will be searched from the inception of the study until March 2017.All randomized controlled trials that evaluate the treatment of Huoxiang Zhengqi formulas for gastrointestinal type cold will be eligible. The methodological quality will be assessed using the Cochrane risk of bias tool for randomized clinical trials and Review Manager 5.3 software is used for analyzing the data.The results are： eight RCTs and 680 patients are included .Meta-analysis are performed according to the stratification of the treatment strategy. Eight studies report clinical efficacy，among them four studies show Huoxiang Zhengqi formulas are better than western medicine（RR and 95%，1.2[1.08，1.33]），another four studies showHuoxiang Zhengqi formulas in conjunction with conventional treatment are better than conventional treatment（RR and 95%，1.32[1.20，1.46]）.About symptom remission rate，one study shows the treatment group effect is better than the control group from the following clinical symptoms：chills，fever，bowel diarrhea，the effect of treating sore throat itchy is same with western medicine treatment.No adverse reactions are found about Huoxiang Zhengqi formulas in this study.Current evidence shows that Huoxiangzhengqi formulas are better than Western medicine group and western medicine routine treatment group from clinical efficacy. Limited by the quantity and quality of studies，more large-scale and rigorously designed randomised controlled trials with large sample size are warranted to clarify the conclusions.

[Key words] Huoxiang Zhengqi；gastrointestinal type cold；meta analysis；systematic review

胃肠型感冒是感冒的1种类型，是由流感病毒引起的呼吸道传染病，常急性起病，表现为畏寒、高热、头痛、头晕、全身酸痛、乏力等中毒症状，并伴有腹痛、腹胀、呕吐和腹泻等消化道症状[1]。中医认为胃肠型感冒为时行感冒外感挟湿证[2]，多发于季节交替之际，主要传播途径是经飞沫直接传播，故此病的发病率较高。对于此病，西医治以抗病毒、补液、止泻、维持电解质平衡等 [3]，中医药对其治疗历史悠久，疗效显著。藿香正气散出自宋《太平圣惠方》，由藿香、大腹皮、苏子、甘草、桔梗、陳皮、茯苓、厚朴、白术、白芷等组成，具有解表化湿，理气和中的功效，是治疗胃肠型感冒的传统有效良方剂。目前藿香正气散的其他剂型有藿香正气滴丸、藿香正气软胶囊、藿香正气口服液、藿香正气片等，均广泛应用于临床。临床前药效学实验表明藿香正气滴丸有一定镇吐作用并对伤寒沙门氏杆菌、金黄色葡萄球菌和致病性大肠杆菌均有不同程度的抑制作用[4]。藿香正气颗粒剂对A1，A2，B型流感病毒具有较强的抑制作用[5]，藿香的黄酮类化合物具有抗病毒生长的作用[6]。藿香正气方是治疗胃肠型感冒的常用药，临床疗效显著，临床研究较多。本研究旨在采用系统评价和Meta分析的方法，对藿香正气多种制剂治疗胃肠型感冒的有效性和安全性进行评价，以期为临床决策提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

随机对照试验（RCT），无论是否采用盲法。文种限中文、英文。

1.1.2 研究对象

临床诊断为胃肠型感冒或感冒（外感挟湿证）的患者，符合《内科学》（第8版）感冒及《中药新药治疗时行感冒的临床研究指导原则》（2002年）的诊断标准，年龄、性别不限。

1.1.3 干预措施

试验组用藿香正气方，包括藿香正气散、藿香正气胶囊、藿香正气（口服）液等剂型。可联用其他与对照组相同的治疗方法，对照组采用西药和（或）常规治疗。对照类型有：藿香正气vs.西药，藿香正气vs.常规治疗，藿香正气+ 常规vs.常规。

1.1.4 结局指标

临床疗效；症状缓解率；不良反应。

1.1.5 排除标准

重复发表的文献；数据缺失或信息不全难以进行统计分析的文献；试验组或对照组使用其他中药的文献；纳入患者包括细菌性肠炎、痢疾等的文献。

1.2 检索策略

检索中文全文期刊数据库（CNKI），万方数据库（WanFang Data），中国生物医学文献数据库（SinoMed）及维普数据库（Vip），PubMed，Cochrane Library，Embase 数据库，检索时间为建库至2017年3月。检索采用主题词与自由词相结合的方式进行，中文检索词包括藿香正气、胃肠型感冒、感冒、外感、上呼吸道感染、暑湿、风寒、泄泻、腹泻、呕吐；英文检索词包括Huo Xiang Zheng Qi，Huoxiang Zhengqi，Huoxiangzhengqi，cold，vomit，diarrhea

1.3 文献筛选、资料提取与方法学质量评价

将检索到的文献题录导入NOTE-EXPRESS 软件，去除重复检出的文献。根据研究标题和摘要，初步排除不合格文献，对可能纳入的文献，下载全文。由两位研究者独立筛选文献，提取资料，并交叉核对，如有分歧请第3位研究人员进行判断。

采用Excel软件设计资料提取表，提取内容包括研究的基本资料（作者、标题、发表时间、发表杂志等），患者一般情况（性别、年龄、病程等），干预措施（药物、剂量、频次等）及结局指标等内容。

使用 Cochrane Handbook 5.3 推荐的偏倚风险评估工具评价纳入研究的质量。包括以下 7 个条目：①是否随机分组，随机方法是否正确；②是否进行分配隐藏，方法是否正确；③对患者是否使用盲法，方法是否正确；④对结果评价者是否使用盲法，方法是否正确；⑤结果呈现的数据是否完整；⑥是否选择性报告结果；⑦是否有其他方面的偏倚。各条目方法使用正确的评为低风险（low risk），仅提及但未具体描述的评为不明风险（unclear risk），未提及或方法使用不恰当的评为高风险（high risk）。

1.4 统计分析

根据对照类型的不同，分亚组进行数据分析。统计学分析采用 Rev Man 5.3 软件。首先对纳入研究进行异质性检验，若P>0.10或I2<50%认为各研究间异质性可接受，选用固定效应模型合并效应量；若P<0.10或I2≥50%认为异质性较大，使用敏感性分析或亚组分析。查找原因，若仍找不出原因，采用随机效应模型或描述性分析。由于本研究结局指标为二分类变量资料，故以相对危险度（RR）为效应指标，同时给出其点估计值及95%CI。

2 结果

2.1 文献检索结果

计算机检索得到相关文献1 441篇，中文文献1 439篇，英文文献2篇，运用NOTE-EXPRESS文献管理软件查重并排除重复文献581篇，通过阅读文献标题和摘要，排除不符合纳入标准的文献819篇；剩余41篇，通过阅读全文，排除不符合纳入标准的33篇，最终纳入8个 RCT，包含藿香正气的剂型为藿香正气胶囊、藿香正气液、藿香正气散。文献筛选流程，见图1。

2.2 纳入研究基本特征

共纳入8篇 RCT，680 例患者，其中试验组

342例，对照组338例；研究的样本量17～76例；年龄1.5～48岁。治疗组使用藿香正气胶囊3篇，藿香正气液3篇，藿香正气散2篇；干预剂量：藿香正气胶囊1～3粒，藿香正气散6 g，藿香正气（口服）液5～10 mL，疗程3～7 d，指标主要包括临床疗效（有效率）、症状及体征、不良反应，具体见表1。

2.3 纳入研究质量评价

所纳研究中，7篇研究均提及“随机”，但未描述具体随机方法，评价为不明风险，仅1篇研究提及通过计算机随机法产生随机序列评为低风险；7篇研究未提及分配隐藏，评为不明风险，1篇研究提及采用密闭信封隐藏分配方案，评为低风险；8篇研究均未提及盲法，评为不明风险；1篇研究出现数据不完整及选择性报告评为高风险，其余数据完整、无选择性报告，评为低风险。8篇研究其他偏倚不清楚，评为不明风险。结果见图2。

2.4 数据Meta分析结果

2.4.1 临床疗效

2.4.1.1 藿香正气方VS西药 4个研究[6-9]均为藿香正气方对比西药的研究，采用临床疗效为评价指标。对数据进行分類，以有效（包括痊愈、显效）、无效（包括无效或加重）分成两类。异质性分析显示各研究之间异质性较小（P=0.88，I2=0%），选用固定效应模型合并效应量。Meta分析结果提示：藿香正气方组的临床疗效优于西药组，差异有统计学意义（RR及95%，1.20[1.08，1.33]），见图3。

2.4.1.2 藿香正气方+西医常规疗法VS西医常规疗法 4 个研究[5，10-12]为藿香正气方联合西医常规疗法对比西医常规疗法的研究，亦采用临床疗效为指标，分为有效（包括痊愈、显效）、无效（包括无效或加重）2类。异质性分析显示各研究之间异质性较小（P=0.37，I2=5%），选用固定效应模型合并效应量，见图4。Meta分析结果提示：藿香正气方联合西医常规疗法的临床疗效优于西医常规疗法组，差异有统计学意义（RR及95%，1.32[1.20，1.46]）。

2.4.2 症状缓解率

1个研究[8]为藿香正气方对比西药的研究，以症状缓解率为指数，数据显示：藿香正气在恶寒、发热、肠鸣腹泻等症状优于对照组，组间差异具有统计学意义；在咽痛咽痒改善方面，与对照组差异无统计学意义。

2.4.3 不良反应发生率

3个研究[7-8，10]报道了不良反应情况，2个研究[7-8]未出现不良反应，1个研究[10]出现不良反应，藿香正气联合西医常规治疗组出现4例，西医常规治疗组出现18例，但没有具体报告事件细节，提示藿香正气方具有较好安全性，在西医常规的基础上加用藿香正气方未增加不良反应。

3 讨论

3.1 有效性及安全性分析

本研究系统评价了藿香正气多种制剂治疗胃肠型感冒的临床疗效和安全性。结果显示，共纳入3种藿香正气方的剂型（胶囊、滴丸、口服液），其治疗胃肠型感冒具有一定的临床疗效；对于恶寒、发热、肠鸣腹泻等症状的改善优于西药。所纳文献中，1篇报道出现不良反应，但未具体报告，2篇研究报道藿香正气方未出现不良反应，5篇研究未报道不良反应，安全性较好。受纳入原始研究结局指标的限制，本研究只合并分析了临床疗效、症状缓解率等指标，未针对实验室指标（血常规、便常规、体温变化）进行分析，故有待进一步研究。

3.2 本研究局限性

纳入8篇文献多为小样本单中心研究，仅1篇描述通过计算机随机法产生随机序列，1篇提及采用密闭信封隐藏分配方案，均未提及盲法，存在实施偏倚和测量偏倚的可能性，使得研究文献质量普遍偏低，且存在较多的方法学问题，影响研究结果的可靠性。本研究对照组所采用的西医常规治疗（补液、抗病毒）或西药治疗（利巴韦林，复方氨酚烷胺胶囊）也存在差异，没有进行差异分析。此外，纳入研究在患者纳入排除标准，结局指标等方面，也存在较多不足。特别是结局指标方面，结局指标缺乏临床重要性、主观性指标太多、指标缺乏公认等问题。本研究未对藿香正气方不同剂型间的疗效差异进行分析，对各剂型间的疗效特点作了无差异化处理，致使本研究的结果针对性不强。

建议今后相关临床试验的开展，应该注重研究方案的顶层设计，实施过程中加强偏倚风险因素的控制，特别是规范结局指标的遴选与测量方法，RCT严格按照CONSORT的要求条目报告，从而提高研究证据的级别和临床价值。

[参考文献]

[1] 陈灏珠，钟南山. 内科学 [M]. 8版. 北京：人民卫生出版社，2013.

[2] 郑筱萸. 中药新药指导原则（试行） [M]. 1版. 北京：中国医药科技出版社，2002.

[3] 毛兵，李廷谦，马建昕. 抗感冒药的不良反应及中医药对策[J]. 成都中医药大学学报，2003，26（4）：53.

[4] 张瑞明，王蕾，常静，等. 藿香正气滴丸治疗感冒（风寒兼湿滞证）的随机对照研究[J]. 华西医学，2005 （1）：48.

[5] 魏云，唐映红，吉兰，刘礼意，徐华雄，宋廷军，周建美. 藿香正气颗粒剂与丸剂药理作用比较研究[J]. 湖南中医杂志，1992（5）：46.

[6] 张雄飞. 藿香正气散的药理及临床研究进展[J]. 当代医学：学术版，2008（5）：137.

[7] 张进学. 藿香正气胶囊治疗胃肠型感冒的临床观察[J]. 宁夏医学杂志，2007（7）：652.

[8] 张宁. 藿香正气胶囊佐治小儿胃肠型感冒30例[J]. 中国民间疗法，2007（6）：25.

[9] 李梅，曹德飞. 藿香正气散治疗感冒挟湿的临床研究[J]. 生物技术世界，2015（5）：54.

[10] 吴幸周. 藿香正气散治疗感冒挟湿的临床研究[D]. 广州：广州中医药大学，2010.

[11] 董春兰. 藿香正气口服液治疗小儿胃肠型感冒[J]. 中外健康文摘，2010，30（7）：45.

[12] 刘德军，李薇. 藿香正气液治疗胃肠型感冒临床观察[J]. 世界临床医学，2016，10（6）：176.

[13] 伍韶容. 藿香正气液治疗小儿胃肠型感冒的疗效观察[J]. 北方药学，2015（3）：89.

[14] 刘艳璟. 探讨藿香正气胶囊治疗胃肠型感冒的临床观察[J]. 中外医疗，2016（16）：134.

[责任编辑 丁广治]