耐多药肺结核患者并发气管支气管结核的相关性研究

邝浩斌 谭守勇 梁敏青 蔡杏珊 方琼 汪敏 张宏 冯治宇 覃红娟 叶锦泉 袁园 李艳



·论著·

耐多药肺结核患者并发气管支气管结核的相关性研究

邝浩斌 谭守勇 梁敏青 蔡杏珊 方琼 汪敏 张宏 冯治宇 覃红娟 叶锦泉 袁园 李艳

目的 探讨肺结核患者并发气管支气管结核(tracheobronchial tuberculosis，TBTB)与耐多药肺结核(multidrug-resistant pulmonary tuberculosis, MDR-PTB)发生的相关性。方法 选取2015年1月1日至12月31日在广州市胸科医院肺结核科住院的344例肺结核患者作为研究对象。所选患者均已行支气管镜检查，同时结核分枝杆菌培养阳性并有异烟肼(H)和利福平(R)药物敏感性试验(简称“药敏试验”)结果。采用回顾性病例对照研究法，收集患者年龄、性别、支气管镜检查结果、初复治情况、肺部空洞情况、病程、并发症、痰检验结果等数据进行单因素和logistic多因素回归分析。结果 344例患者中，MDR-PTB者 70例(20.35%)，非MDR-PTB者274例(79.65%)；并发TBTB者199例(57.85%)，无TBTB者145例(42.15%)。199例并发TBTB者中MDR-PTB者53例(26.63%)，非MDR-PTB者146例(73.37%)。70例MDR-PTB者中并发TBTB者53例(75.71%)、无TBTB者17例(24.29%)。单因素分析显示，MDR-PTB患者病程>24个月、复治、肺部有空洞、并发TBTB的构成比分别为44.28%(31/70)、77.14%(54/70)、81.43%(57/70)、75.71%(53/70)，高于非MDR-PTB者的13.87%(38/274)、15.69%(43/274)、59.49%(163/274)、53.28%(146/274)，差异均有统计学意义(χ2值分别为54.34、103.99、11.64、11.50，P值均<0.05)。logistic多因素分析显示，复治[OR值(95%CI值)：17.37(8.90～33.88)]、肺部有空洞[OR值(95%CI值)：2.91(1.36～6.23)]、并发TBTB[OR值(95%CI值)：2.70(1.33～5.49)]为MDR-PTB 发生的危险因素。199例并发TBTB患者分为炎症浸润型75例(37.69%)、溃疡坏死型44例(22.11%)、肉芽增殖型10例(5.03%)、疤痕狭窄型63例(31.66%)、管壁软化型5例(2.51%)、淋巴结瘘型2例(1.00%)，TBTB分型与MDR-PTB发生无相关性(r=0.03，P=0.717)。结论 TBTB是发生MDR-PTB的危险因素，应当重视在肺结核并发TBTB者中筛查MDR-PTB，在MDR-PTB者中筛查TBTB，做到早期诊断、合理治疗。

结核, 肺； 气管疾病； 支气管疾病； 结核, 抗多种药物性； 危险因素； 数据说明, 统计

气管支气管结核(tracheobronchial tuberculosis，TBTB)是指发生在气管支气管的黏膜、黏膜下层、平滑肌、软骨及外膜的结核病[1]。近年来，经气管镜对TBTB的介入诊断和治疗有了长足的进展，但也面临着诸多的问题[2]。此外，耐多药肺结核(multidrug-resistant pulmonary tuberculosis, MDR-PTB)正成为结核病控制所面临的新挑战。WHO报道2015年全球估计有48万例新发MDR-TB患者和10万例耐利福平结核病(RR-TB)患者，MDR-PTB的平均治疗成功率为52%[3]，大部分MDR-TB患者未被发现和接受治疗，且治疗成功率低。目前，TBTB的研究主要集中在治疗，如经支气管镜给药、球囊扩张术、空洞型耐药肺结核的介入治疗等[4]，很少报道TBTB与MDR-PTB的关系。国内外研究MDR-PTB发生的危险因素多是年龄、性别、户籍类型、抗结核药物治疗史、吸毒、肺部空洞等[5-8]。尹洪云等[9]报道TBTB在MDR-PTB的发生上有一定协同作用，笔者曾发现初治肺结核并发TBTB 化疗2个月末痰菌阴转率偏低，只有59.0%[10]，两者可能存在一定的相关性。为进一步研究TBTB对MDR-PTB发生的影响，笔者选取了广州市胸科医院肺结核科2015年在住院期间接受支气管镜检查，并同时有异烟肼(H)和利福平(R)药物敏感性试验(简称“药敏试验”)结果的患者进行回顾性病例对照研究，现报道如下。

资料和方法

一、研究对象

选取广州市胸科医院肺结核科2015年1月1日至12月31日住院的患者，筛查出诊断为肺结核并首次接受支气管镜检查的患者，共833例。从中进一步筛查出经痰或支气管镜抽吸气道分泌物(支气管冲洗液)找到结核分枝杆菌确诊为肺结核，且抗结核药物药敏试验至少同时进行H和R检测的患者，最终纳入344例(既有支气管镜检查结果又有H+R药敏试验结果)。

二、研究方法

1．支气管镜检查：支气管镜检查及诊断的相关要求参考文献[1]，对有检查适应证而无禁忌证，同意接受检查并签署知情同意书的肺结核患者，使用可弯曲奥林巴斯电子支气管镜，检查4～5级支气管以上的气道情况，如有异常改变，确定病变特征、TBTB分型，用活检钳钳取病变组织送病理检查；在病变气道抽取分泌物，如分泌物不多，行支气管冲洗，冲洗液进行结核分枝杆菌涂片和培养，最终依据镜下特征、病理结果、细菌检测结果明确TBTB诊断及分型(因同一例TBTB的镜下表现常为多种类型共存，本研究取最明显病变的类型进行记录)。

2．药敏试验：痰或气道分泌物(支气管冲洗液)送至实验室培养结核分枝杆菌，使用BACTEC MGIT 960培养基快速液体培养或改良罗氏培养，有分枝杆菌生长的标本，进行菌种鉴定、一线和(或)二线抗结核药物药敏试验，结核分枝杆菌至少同时对H和R耐药者确诊为MDR-TB[11]。

3.临床数据采集：依据电子病历系统采集数据，记录患者年龄、性别、患者类型、肺部有无空洞、患者从出现呼吸道症状至本次住院的病程(时间)、影响免疫功能的常见并发症(糖尿病、HIV感染或艾滋病、器官移植术后、长期使用糖皮质激素治疗的风湿病及其他免疫性疾病)。

三、统计学分析

应用SPSS 17.0软件进行统计分析，偏态分布计量资料采用“中位数及四分位数间距[即M(Q1～Q3)]”表示，应用Mann-WhitneyU检验进行组间比较；计数资料采用χ2检验；以是否发生耐多药为因变量，其他因素为自变量；先行单因素分析，再将所有因素纳入logistic多因素向前逐步回归法分析；TBTB分型与MDR-PTB相关性分析使用Spearman相关性分析法，双侧检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、基本情况

344例肺结核患者年龄14～77岁，中位数42.00(26.00～54.00)岁；男211例、女133例；其中，支气管镜检查诊断并发TBTB者199例(57.85%)，年龄14～74岁，中位数42.00(28.00～54.00)岁；无TBTB 者145例(42.15%)，年龄14～77岁，中位数42.00(26.00～55.50)岁。并发TBTB组与无TBTB组年龄比较，差异无统计学意义(U=14 372.50，P=0.952)。并发TBTB组男99例(49.75%)，女100例(50.25%)；无TBTB组男112例(77.24%)，女33例(22.76%)；女性患者并发TBTB例数高于男性，差异有统计学意义(χ2=26.74，P<0.01)。并发TBTB组中，MDR-PTB 者53例(26.63%)，非MDR-PTB者146例(73.37%)。

二、MDR-PTB特征分析

344例患者中，MDR-PTB者70例(20.35%)，非MDR-PTB者274例(79.65%)，两组的人口资料以及临床特点见表1。单因素分析显示，MDR-PTB与非MDR-PTB患者在病程、患者类型、肺部空洞、TBTB之间比较差异均有统计学意义；而在性别、年龄、并发症方面差异均无统计学意义(表1)。

表1 MDR-PTB特征的单因素分析结果

注 括号外数值为“患者例数”，括号内数值为“构成比(%)”

表2 MDR-PTB危险因素的多因素logistic回归分析变量赋值情况

表3 MDR-PTB危险因素的多因素logistic回归分析

三、MDR-PTB危险因素分析

以是否耐多药作为因变量，将单因素分析中所有的因素包括性别、年龄、病程、并发症、患者类型、肺部空洞、并发TBTB作为自变量进行logistic多因素分析，相应赋值见表2。结果显示，复治、肺部有空洞、并发TBTB为MDR-PTB发生的危险因素(表3)。

四、TBTB分型与MDR-PTB的相关性

199例并发TBTB患者分为炎症浸润型75例(37.69%)、溃疡坏死型44例(22.11%)、肉芽增殖型10例(5.03%)、疤痕狭窄型63例(31.66%)、管壁软化型5例(2.51%)、淋巴结瘘型2例(1.00%)，TBTB分型与MDR-PTB进行Spearman相关性分析，结果无相关性(r=0.03，P=0.717)。

讨 论

随着呼吸内镜技术的发展，近几年TBTB的发现率有明显增加的趋势[12]。有关文献显示，10%～40%的活动性肺结核患者并发支气管内膜结核[13-14]，可见，肺结核并发TBTB存在较高的发病率，同时还会带来不同程度的危害，例如肺功能的损伤[1]、2个月末痰菌阴转率偏低等[10]。

本研究数据显示，肺结核患者并发TBTB达到57.85%，高于文献报道的10%～40%[13-14]；女性患者发生率高于男性，与文献报道一致[1]，提示在女性患者中要尤其注意排查TBTB。199例并发TBTB患者的细菌学检测证实MDR-PTB者53例，占26.63%，高于WHO报告的3.3%初治患者和20%复治患者为MDR-PTB[3]，也高于我国报道的相关结果[15]。logistic多因素回归分析结果显示，复治、肺部有空洞和并发TBTB是MDR-PTB发生的危险因素。复治和肺部有空洞是MDR-PTB发生的危险因素，在文献已有报道[16-17]，而并发TBTB是MDR-PTB的危险因素目前未见报道，需要以后更多的研究予以证实。

笔者尝试从结核分枝杆菌的耐药特点和气道引流特点解释TBTB更容易导致耐多药发生的原因。结核分枝杆菌耐药特点包括自然耐药、原发耐药、初始耐药、获得性耐药和交叉耐药，不同抗结核药物自然耐药发生的频率不同，H的突变频率是(1～5)×10-5，R是1×10-8，当病灶菌量超过10万株时，就有可能出现耐H菌株，超过千万株时就可能出现耐R菌株[11]。在一些干酪性病灶内结核分枝杆菌菌量通常达到105株，新发空洞内含菌量更高达108～109株[18]。TBTB从发生到发展过程中出现干酪坏死时，大量的结核分枝杆菌繁殖，再加上气道狭窄、引流不畅、菌量负荷不断增大，也就容易出现结核分枝杆菌的自然耐药。此外，TBTB往往与肺部空洞相关[19]，因气道堵塞，空洞内大量繁殖结核分枝杆菌，进入空洞内的药物浓度比较低，也很容易发生自然或获得性耐药。在承担主要结核病防治工作的基层结核病防治机构，通常没有条件进行支气管镜检查，往往治疗一段时间发现治疗效果不佳才转至市级医院进一步检查，由于延误诊断，没有及时得到合理治疗，痰菌阴转时间延迟，也是造成获得性耐药的原因。所以，应当在TBTB患者中注意筛查MDR-TB；反之，在MDR-PTB中重视排查TBTB，做到早期诊断、合理治疗。MDR-TB是药物敏感结核病治疗不合理导致的。笔者认为，治疗不合理不单指化学治疗，也应包含其他针对结核病治疗的手段，比如肺结核并发支气管结核患者，单纯使用化学药物治疗，而延误或漏诊了TBTB，未及时处理，那么造成治疗失败也是一种不合理治疗的表现，故应重视包括TBTB在内的其他并发症的诊断和处理，达到精准治疗的目的。

笔者研究发现，TBTB的分型与MDR-PTB不存在相关性，TBTB的发生发展并非完全某一类型独立存在，往往多种病变共存，检查时间又存在不确定性，所观察到的气道病变也不同，很难确定哪一型更容易发生MDR-PTB。所以，不管患者病程长短，如有适应证就应该建议患者行支气管镜检查。

由于支气管镜检查是介入性诊疗操作，相对于基层结核病防治机构，我院收治的患者病情相对复杂和严重，部分患者又不同意接受检查，所以，很难对所有肺结核患者进行TBTB筛查的研究。另一方面，耐药的发生受许多因素影响，纳入的暴露因素很难面面俱到，故本项目研究的结论有待进一步验证。尽管如此，通过本研究，提示TBTB是发生MDR-PTB的危险因素，故应当重视在并发TBTB患者中筛查MDR-PTB，在MDR-PTB患者中筛查TBTB，做到早期诊断、合理治疗，避免延误诊治给患者带来的不可逆的危害。

[1] 中华医学会结核病学分会,《中华结核和呼吸杂志》编辑委员会. 气管支气管结核诊断和治疗指南(试行). 中华结核和呼吸杂志，2012,35(8)：581-587.

[2] 张广宇．支气管结核介入诊治的认识和思考．医学与哲学(临床决策论坛版)，2008，29(11)：12-13．

[3] World Health Organization. Global tuberculosis report 2015. Geneva: World Health Organization, 2015.

[4] 唐神结，李亮，高文，等. 中国结核病年鉴(2015). 北京：人民卫生出版社，2016.

[5] 韩珍，李晓芬，冷雪. 惠州市结核分枝杆菌的耐药状况及原因分析. 现代预防医学，2015,42(10)：1850-1852.

[6] Casal M,Vaquero M,Rinder H, et al. A case-control study for multidrug-resistant tuberculosis: risk factors in four European countries. Microb Drug Resist,2005,11(1):62-67.

[7] Tanrikulu AC, Abakay A, Abakay O. Risk factors for multidrug-resistant tuberculosis in Diyarbakir, Turkey. Med Sci Monit, 2010,16(6):57-62.

[8] Francis J, Curry National Tuberculosis Center， California Department of Public Health. Durg-resistant tuberculosis: a survival guide for clinicians. 2nd ed. California：Francis J,Curry National Tuberculosis Center， California Department of Public Health, 2008:9-10.

[9] 尹洪云，刘一典，肖和平，等．417例菌阳结核病患者药敏结果与临床特征相关性分析．中国实用内科杂志，2009，29(12)：1100-1102．

[10] 邝浩斌，梁敏青，方琼，等.初治肺结核合并气管支气管结核痰菌阴转及其危险因素分析.中国防痨杂志，2013，35(10)：812-815.

[11] 中国防痨协会. 耐药结核病化学治疗指南(2015). 中国防痨杂志, 2015,37(5): 421-469．

[12] 傅瑜．重视支气管结核的诊断与治疗．临床肺科杂志，2009，14(7)：853．

[13] Ip Ms，So SY，Lam WK，et al．Endobronchial tuberculosis revisited．Chest，1986，89(5)：727-730．

[14] MacRac DM，Hiltz JE，Quinlan JJ．Bronchoscopy in a sanatcrrium；a review of 522 consecutive bronchoscopies．Am Rev Tuberc，1950，61(3)：355-368．

[15] 全国第五次结核病流行病学抽样调查技术指导组，全国第五次结核病流行病学抽样调查办公室. 2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查报告. 中国防痨杂志, 2012，34(8)：485-508.

[16] Martínez D, Heudebert G, Seas C, et al. Clinical prediction rule for stratifying risk of pulmonary multidrug-resistant tuberculosis. PLoS One,2010,5(8):e12082.

[17] Sharma SK, Turaga KK, Balamurugan A, et al. Clinical and genetic risk factors for the development of multi-drug resistant tuberculosis in non-HIV infected patients at a tertiary care center in India: a case-control study. Infect Genet Evol, 2003,3(3):183-188.

[18] 屠德华，万利亚．现代结核病控制理论与实践．北京：中国出版集团现代教育出版社，2009：120．

[19] 邝浩斌，丁秀秀，梁敏青，等.肺结核并气管支气管结核影像与支气管镜下表现相关性分析. 实用医学杂志，2013，29(23)：3815-3818.

(本文编辑：王然 李敬文)

Study of tracheobronchial tuberculosis complicated with multidrug-resistant pulmonary tuberculosis

KUANGHao-bin,TANShou-yong,LIANGMin-qing,CAIXing-shan,FANGQiong,WANGMin,ZHANGHong,FENGZhi-yu,QINHong-juan,YEJin-quan,YUANYuan,LIYan.

GuangzhouChestHospital,Guangzhou510095,China

Correspondingauthor:TANShou-yong,Email:tanshouyong@163.com

Objective To explore the relationship of tracheobronchial tuberculosis (TBTB) and multidrug-resistant pulmonary tuberculosis (MDR-PTB). Methods A total of 344 pulmonary TB patients hospitalized in Pulmonary Tuberculosis Department of Guangzhou Chest Hospital from January 1 to December 31, 2015, were selected. All of them were with positiveMycobacteriumtuberculosiscultureand received bronchoscopy, furthermore, drug sensitivity of isoniazid and rifampicin were tested. Data, including age, gender, bronchoscopy, initial treatment or re-treatment, pulmonary cavity, course of disease, complications, result of sputum test, etc., were retrospectively collected using one-way analysis of variance (ANOVA) and logistic multi-factor regression analysis. Results Of the 344 patients, 70 (20.35%) were MDR-PTB, 274 (79.65%) were non-MDR-PTB; 199 (57.85%) complicated with TBTB, and 145 (42.15%) without TBTB. Among the 70 MDR-PTB patients, 53 (75.71%) were complicated with TBTB, while 17 (24.29%) without TBTB. Results of ANOVA indicated that among MDR-PTB patients, 44.28% (31/70) with the course of the disease over 24 months, 77.14% (54/70) recurrent, pulmonary cavity were found in 81.43% (57/70), and 75.71% (53/70) complicated with TBTB, which were significantly higher than those of non-MDR-PTB (13.87% (38/274), 15.69% (43/274), 59.49% (163/274) and 53.28% (146/274), respectively) (χ2=54.34, 103.99, 11.64, 11.50, allP<0.05). According to multivariate logistic regression analysis, re-treatment TB (OR(95%CI): 17.37 (8.90-33.88)), pulmonary cavity (OR(95%CI): 2.91 (1.36-6.23)), and TBTB (OR(95%CI): 2.70 (1.33-5.49)) were risk factors of MDR-PTB. Of the 199 patients complicated with concurrent TBTB, in 75 cases (37.69%) were of inflammatory infiltration type, 44 (22.11%) were of ulcers necrosis type, granulation proliferation type were found in 10 cases (5.03%), 63 (31.66%) were of scar stricture type, 5 (2.51%) were of tube wall softening type and lymphatic fistula type were in 2 cases (1.00%); there was no relationship between TBTB types and MDR-PTB (r=0.03,P=0.717). Conclusion TBTB was a risk factor for MDR-PTB. More attention should be paid in screening MDR-PTB among TBTB patients, as well as screening TBTB in MDR-PTB patients, to facilitate early diagnosis and reasonable treatment.

Tuberculosis, pulmonary； Tracheal diseases； Bronchial diseases； Tuberculosis, multidrug-resistant； Risk factors； Data interpretation, statistical

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.03.007

广州市医药卫生科技重大项目(20151A031002)；广州市科技局广州市临床医学研究与转化中心试点建设项目(155700012)

510095 广州市胸科医院

谭守勇，Email: tanshouyong@163.com

2016-12-08)