冷冻联合局部药物灌注治疗淋巴结瘘型气管支气管结核的结果分析

肖阳宝 席钊 罗林紫 罗莉 陈璐 李芳白



·论著·

冷冻联合局部药物灌注治疗淋巴结瘘型气管支气管结核的结果分析

肖阳宝 席钊 罗林紫 罗莉 陈璐 李芳白

目的 对支气管镜下冷冻联合局部药物灌注治疗淋巴结瘘型气管支气管结核的临床结果进行分析。方法 回顾性分析2012年9月至2014年3月在湖南省胸科医院内镜诊疗科接受冷冻联合局部药物灌注治疗的53例淋巴结瘘型气管支气管结核的住院患者，分析治疗的次数、治疗时间、治疗效果及并发症，采用秩和检验对单发和多发病灶患者治疗疗程和效果进行统计学分析，以P<0.05为差异有统计学意义。结果 冷冻治疗的中位次数为6(1～13)次，中位治疗时间为50(7～104) d，局部药物灌注治疗中位次数为8(2～18)次，中位治疗时间为85(14～142) d，总的治疗有效率达到100.00%(53/53)。34例单发病灶患者治疗中位时间为85(14～130) d，完全有效例数为27例，部分有效例数为6例，轻度有效例数为1例；19例多发病灶患者治疗中位时间为84(21～142) d，完全有效例数为13例，部分有效例数为4例，轻度有效例数为2例。单发病灶与多发病灶治疗疗程及疗效差异均无统计学意义(Z=0.26，P=0.785；Z=1.53，P=0.120)。13例患者治疗过程中有少量出血(<10 ml)，本组患者手术后未出现支气管纵隔瘘、纵隔气肿、大出血(≥100 ml)等严重并发症。结论 冷冻联合局部药物灌注治疗淋巴结瘘型气管支气管结核安全、有效，值得推广。

结核； 气管疾病； 支气管瘘； 支气管镜； 结核,淋巴结

淋巴结瘘型气管支气管结核由纵隔或肺门淋巴结结核破溃到气管支气管而形成，瘘口周围黏膜可严重充血、水肿伴有肉芽组织增生，可导致管腔狭窄，影响分泌物引流，干酪样坏死物溢入到气道管腔后，可导致持续排菌。在进行全身抗结核药物治疗的同时，采用支气管镜下冷冻及局部药物灌注治疗是一种有效的治疗方法[1]。2012年9月至2014年3月，湖南省胸科医院内镜诊疗科对53例淋巴结瘘型气管支气管结核的住院患者进行了支气管镜下冷冻联合局部药物灌注治疗，取得了较好的效果，现报告如下。

资料和方法

一、一般资料

53例患者中，男19例，女34例，年龄16～65岁，平均年龄(31.6±12.5)岁。53例患者经支气管镜检查和(或)病理学、细菌学检查确诊为淋巴结瘘型气管支气管结核[1]，排除了耐药结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌(non tuberculosis mycobacteria，NTM)及人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染，53例患者均有不同程度的气道狭窄，并已按照2H-R-E-Z/10H-R-E方案进行了全身抗结核药物治疗。

1．临床表现：43例患者以咳嗽为主要症状就诊，占81.13%；7例患者因发现颈部肿块就诊，占13.21%。伴随症状：发热45.28%(24/53)，咯血18.87%(10/53)，呼吸困难11.32%(6/53)，胸痛9.43%(5/53)，盗汗9.43%(5/53)。

2．影像学表现：叶、段肺不张39.62%(21/53)，14例并发肺门及(或)纵隔淋巴结增大。肺部斑片状影并发肺门淋巴结增大35.85%(19/53)。阻塞性炎症并发肺门淋巴结增大9.43%(5/53)。主支气管软组织影并发纵隔淋巴结增大9.43%(5/53)，其中双侧主支气管2例，右侧1例，左侧2例。右上叶继发性支气管扩张并发肺门淋巴结增大5.66%(3/53)。

3.支气管镜下表现[1]：破溃期患者47例，占88.68%；14例患者仅见干酪样坏死物覆盖瘘口，瘘口周围组织充血肿胀，支气管管腔呈现外压性狭窄；23例患者见干酪样坏死物突出管腔，瘘口周围肉芽肿形成；10例患者肉芽肿覆盖瘘口，但是治疗过程中清除肉芽肿后，瘘口基底部见干酪样坏死物附着。破溃后期患者6例，瘘口见肉芽肿形成，占11.32%。53例患者共发现93个病灶，其中61个发生于右侧，占65.59%；32个发生于左侧，占34.41%。

二、方法

1．术前准备：术前管床医师向患者详细介绍支气管镜下冷冻联合局部药物灌注治疗的方法和目的，并获得患者知情同意，签订相关协议。所有患者在支气管镜下治疗期间均同时采用常规化疗方案进行全身抗结核药物治疗，术前常规进行血常规、心电图、凝血功能等检查；同时，复习患者病史及影像学资料，排除支气管镜检查禁忌证。53例患者均采用雾化吸入2%利多卡因在局部麻醉下行支气管镜下治疗。

2.冷冻治疗：术前建立静脉通道，局部2%利多卡因麻醉满意后，先行冷冻切除治疗，冷冻探头的金属末端须离支气管镜远端5 mm以上，并将探头顶端垂直或呈切线方向直接接触于病灶的表面，或直接穿刺入病灶的内部。开始启动探头冷冻5～15 s(视病变组织大小而定)，温度-70 ℃～-50 ℃，使组织发白脱水，冻凝后迅速将冷冻组织与探头、支气管镜一同向外拔至近端，松开踏板后让其自然融化，融化需约10 s，冷冻切除的组织与探头自然脱离，将冷冻探头拔出，将冻切下来的组织清除，至此一个循环完成。下次冷冻切除之前需先观察上次冷冻切除点的出血情况，确定无明显出血后，再多点多次对病变组织进行冷冻切除治疗，同时配合负压吸引和(或)活检钳清除管腔内病灶，直至狭窄的气道得到有效的改善；然后在瘘口周围行冷冻冻融治疗，每点3次，每次冻融周期时间约为1～2 min。早期每周治疗1次，待局部病灶稳定好转后，延长至2周或1个月治疗1次。

3.局部药物灌注治疗：冷冻治疗后经喷洒管在局部注入异烟肼0.2 g，每周治疗1次。患者治疗过程中局部肉芽组织明显缩小、管腔恢复通畅或瘘口明显缩小、仅残留少量坏死物时即停止冷冻治疗，但是需要继续给予局部药物灌注治疗。

三、临床疗效判定标准

气道狭窄再通的疗效[2]判断：(1)患者气管腔内病灶完全清除，功能恢复正常，为完全有效；(2)患者气管超过50%的狭窄管腔重新开放，功能检查大致正常，为部分有效；(3)患者气管狭窄改善不足50%，但患者主观症状改善，为轻度有效；(4)患者临床上无主观和客观改善证据，为无效。

四、统计学方法

使用SPSS 16.0软件进行统计学分析，组间比较采用秩和检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

本组患者经过上述治疗，完全有效40例，占75.47%；部分有效10例，占18.87%；轻度有效3例，占5.66%；治疗有效率达到100.00%(表1)。冷冻治疗的中位次数为6(1～13)次，中位治疗时间50(7～104) d，局部药物灌注治疗的中位次数为8(2～18)次，中位治疗时间85(14～142) d，单发病灶中位治疗时间为85(14～130) d，多发病灶中位治疗时间为84(21～142) d，单发病灶与多发病灶治疗疗程方面差异无统计学意义(Z=0.26，P=0.785)；单发病灶与多发病灶治疗效果上差异无统计学意义(表2)。治疗后黏膜光滑、管腔通畅，病灶愈合后局部炭末沉着及残留瘢痕狭窄。13例患者镜下治疗过程中局部有少量出血(小于10 ml)，经局部喷洒1/10 000肾上腺素2～4 ml或4 ℃生理盐水10～20 ml 后，出血停止，未出现与药物灌注治疗相关的肝肾功能损伤及支气管-纵隔瘘、大出血(100 ml及以上)[3]等严重并发症。

表1 本组患者行支气管镜下冷冻联合局部药物灌注治疗的效果

讨 论

淋巴结瘘型气管支气管结核患者临床表现缺乏特异性，多以咳嗽为主要症状，仍以女性患者多见，中青年为高发人群；影像学多表现为肺门和(或)纵隔淋巴结增大，管腔狭窄，可见肺不张、阻塞性肺炎及继发性支气管扩张[4]。当肺结核患者影像学检查发现纵隔或肺门淋巴结肿大，同时伴有气道变形狭窄时应高度考虑淋巴结瘘型气管支气管结核，结合支气管镜检查、病理学、细菌学检查可以诊断。本组患者中有部分患者因发现颈部肿块入院，入院后发现纵隔或肺门淋巴结增大，经支气管镜检查和病理学检查诊断为淋巴结瘘型气管支气管结核。诊断为浅表淋巴结结核并发纵隔或肺门淋巴结肿大时，应考虑淋巴结瘘型气管支气管结核的可能，并应尽早行支气管镜检查，以便患者能够得到早期诊断和治疗；如早期未发现明显异常，应在进行全身抗结核药物治疗的同时，随访时行支气管镜检查，以便及时发现全身抗结核药物治疗过程中，纵隔或肺门淋巴结结核破溃入气道的可能[5]。

淋巴结瘘型气管支气管结核由纵隔或肺门淋巴结结核破溃入气道而形成。病变部位以右侧多见，可能与肺部的淋巴回流及右侧纵隔组织松软有关，以右上叶前支开口及右中叶多见，左侧背段支气管开口处也是好发部位。瘘口周围黏膜可严重充血、水肿，瘘口中央或底部为白色或灰白色干酪样坏死物，瘘口边缘伴有肉芽组织增生，镜下不易与溃疡坏死型及肉芽增殖型气管支气管结核鉴别，但结合影像学局部淋巴结增大时不难诊断；部分患者瘘口周围增生的肉芽组织将瘘口中央的坏死物包围覆盖，仅为肉芽增殖型表现，但当肉芽组织清除后，瘘口中央可见大量的白色或灰白色干酪样坏死物，此镜下表现对诊断淋巴结瘘型气管支气管结核有重要的意义[6]。当坏死物破溃清除后，瘘口开始缩小、修复、闭合，局部瘢痕组织形成，局部可残留部分原先沉积在病变淋巴结组织中的炭末沉着。在停止全身抗结核药物治疗前，应行支气管镜检查及胸部CT随访[7]，以确定有无复发。

淋巴结结核导致的淋巴结坏死物中含有大量的结核分枝杆菌及其裂解产物。结核分枝杆菌中的脂阿拉伯甘露聚糖可上调外周血单核细胞间质胶原酶和产胶原酶表达，促进干酪样坏死形成，且范围逐渐扩大[8]，导致局部组织的持续破坏和刺激局部组织的修复，可以导致瘘口修复障碍，瘘口愈合减缓，或局部肉芽组织生长阻塞管腔，影响引流。因此，清除局部坏死物和结核分枝杆菌为治疗淋巴结瘘型气管支气管结核的关键。

确诊淋巴结瘘型气管支气管结核后，全身抗结核药物治疗仍是治疗的基础[1]。多发病灶与单发病灶在冷冻治疗及局部药物灌注治疗疗程方面无明显差别，提示了全身抗结核药物治疗的重要性。支气管镜下药物局部灌注治疗可以提高病变部位的药物浓度，加强杀菌及抑菌作用[9]，局部灌注的药物选择需与全身抗结核治疗药物一致[1]；冷冻治疗在肉芽增殖型气管支气管结核的治疗中也已取得良好的疗效[10-11]，本组患者的镜下表现兼有溃疡坏死型、肉芽增殖型的特点，采用冷冻联合局部药物灌注治疗取得了良好的效果，与张景熙等[5]、王晓平等[12]和胡智敏等[13]报道相似。

表2 不同病变类型患者行支气管镜下冷冻联合局部药物灌注治疗的效果分析

在治疗过程中发现，因为淋巴结瘘型气管支气管结核由纵隔和肺门淋巴结结核破溃入气道而形成，坏死物位置较溃疡坏死型气管支气管结核深，因此坏死物的清理较溃疡坏死型气管支气管结核困难，而且治疗时间较长(瘘口坏死物对周围黏膜组织的刺激，导致肉芽组织反复生长)。治疗过程中，先将视野内瘘口中央的坏死物通过冷冻切除、负压吸引、活检钳钳除方式尽量清除干净，减少局部病原菌的负载，减少坏死物对瘘口周围黏膜组织的刺激。部分患者肉芽组织突出管腔，将瘘口覆盖，此时需清除瘘口上方肉芽组织，恢复管腔通畅；同时要确认肉芽组织基底部是否还有坏死物，瘘口部位可见的坏死物应该予以清除，瘘口周围进行冷冻冻融的目的是减少瘘口周围肉芽组织的增生，保持气道通畅，利于通气及分泌物引流。

Krishnan等[14]曾报道1例纵隔淋巴结结核侵犯主动脉及气管壁导致主动脉-气管瘘的患者，由于发生致命性大咯血而死亡，提示活动性淋巴结结核具有较强的侵蚀性；廖理粤等[15]曾报道1例纵隔淋巴结结核引起支气管-食管瘘患者，经过抗结核治疗及留置胃管防止食物对瘘口的污染后瘘口愈合。

同时，要考虑到采用冷冻切除等机械清除肉芽组织有发生大出血的风险[16]，因此操作前必须进行风险评估及准备相应的应对大出血进行抢救处理的止血药品和器械[3]。术前应完善胸部增强CT扫描，评估病灶局部血管及血运情况，明确病灶与周围组织的解剖关系。手术操作前应建立静脉通道，操作过程中坏死物及肉芽组织清理时，局部麻醉要充分，保证良好的操作视野；冷冻切除、钳咬坏死物及肉芽组织时操作要轻柔，以减少发生严重并发症的风险；瘘口周围新生的肉芽组织血管较丰富，钳夹或冷冻时容易出血，可在操作前对病灶局部喷洒1/10 000肾上腺素2～4 ml，以减少局部出血。气管、主支气管的坏死物清理较为方便，右上叶、背段及段以下的病灶因视野及操作空间的原因，清理起来较为困难。对于较大的瘘口，因患者剧烈咳嗽时可将较大的坏死物咯出，有发生窒息的风险[17]；因此应尽量将视野范围突出管腔的坏死物清理干净。本组患者治疗过程中未出现支气管-纵隔瘘、纵隔气肿、大出血等严重并发症。

本组患者联合治疗过程中，冷冻治疗的中位次数为6次，中位治疗时间为50 d；局部药物灌注治疗的中位次数为8次，中位治疗时间85 d，药物灌注治疗的次数与时间多于冷冻治疗的次数与时间。本组患者治疗有效率达到100.00%，取得了良好的疗效。

综上所述，支气管镜下冷冻联合局部药物灌注治疗是一种治疗淋巴结瘘型气管支气管结核的安全、有效的方法。

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(本文编辑：范永德)

The effect of cryotherapy combined with local drug infusion in lymph nodes fistula type tracheobronchial tuberculosis

XIAOYang-bao,XIZhao,LUOLin-zi,LUOLi,CHENLu,LIFang-bai.

DepartmentofEndoscopy,HunanChestHospital,Changsha410013,China

Correspondingauthor:XIAOYang-bao,Email:xybsnow@163.com

Objective To evaluate the curative effect of cryotherapy combined with local drug infusion in lymph nodes fistula type tracheobronchial tuberculosis. Methods The clinical date of 53 hospitalized patients with tracheobronchial tuberculosis of lymphatic fistula type from September 2012 to March 2014 in Hunan Chest Hospital was retrospectively analyzed. The times, course, efficacy, and complications after treatment with cryotherapy combined with local drug infusion were described. The course and efficacy between single lesion and multiple lesions group were compared using the Rank sum test. AP-value of <0.05 was considered to be significant. Results The median treatment of cryotherapy and local drug infusion were 6 (1-13) times and 8 (2-18) times, the median duration of treatment of cryotherapy and local drug infusion were 50 (7-104) days and 85 (14-142) days, therapeutic efficacy was 100.00%(53/53). The median treatment time of single lesion group was 85 (14-130) days, 27 patients had a complete response, 6 patients had a partial response, and 1 patient had a mild response. Compared with single lesion group, the median duration of multiple lesions group was 84 (21-142) days, 13 patients had a complete response, 4 patients had a partial response, and 2 patient had a mild response, no significant difference was found between single lesion and multiple lesions group in the duration (Z=0.26,P=0.785) or efficacy (Z=1.53,P=0.120). Local bleeding during treatment (<10 ml) occurred in 13 patients. Mediastinal bronchial fistula, mediastinal emphysema, fatal bleeding (≥100 ml) had not been found. Conclusion Combination of cryotherapy and local drug infusion through bronchoscope is a safe and effective method to tracheobronchial tuberculosis of lymphatic fistula type

Tuberculosis; Tracheal diseases; Bronchial fistula; Bronchoscopes; Tuberculosis, lymph node

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.03.010

湖南省卫生计生委资助科研项目(C2015-66)

410013 长沙，湖南省胸科医院内镜诊疗科(肖阳宝、罗林紫、罗莉、陈璐)，呼吸内科(席钊)，结核科(李芳白)

肖阳宝，Email：xybsnow@163.com

2016-09-19)