印巢浆液性癌二元论发病机制的新进展

赵立武

摘要：卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤，而卵巢浆液性癌（ovaElan selous carcinoma，OSC）是卵巢癌最常见的组织学类型，目前认为卵巢浆液性癌肿瘤细胞起源于输卵管上皮细胞，而不同的基因突变决定了不同级别的浆液性癌发生。随着卵巢癌发生机制的二元论的提出，卵巢浆液性癌的组织学分级也出现了新的分级方法，即两级分级系统。现就卵巢浆液性癌发病机制的研究进展做一综述。

关键词：卵巢癌；浆液性；发病机制

卵巢肿瘤是女性生殖器最常见的三大恶性肿瘤之一。由于缺乏早期诊断手段，卵巢癌的死亡率居妇科恶性肿瘤之首。尽管妇科医师为了提高卵巢癌患者的生存率，在早期发现、药物研发、改进手术技巧及化疗方案等方面不断做出努力，卵巢癌患者的5年生存率也仅从37%提高至46%，近30年来没有明显提高。Singer等提出了卵巢浆液性癌发生发展的二元论机制，在此基础上Malpica等首先提出了卵巢浆液性癌的组织学分级为两级分级系统，即卵巢浆液性癌分为高级别卵巢浆液性癌和低级别卵巢浆液性癌，两级分级系统与卵巢浆液性癌的二元论发生机制相符合，应用前景广泛。

1.卵巢浆液性癌发病机制的传统观点

卵巢浆液性癌的传统发病模式认为：卵巢癌起源于卵巢表面上皮，上皮内陷形成皮质包涵囊肿，当其周围环境发生变化时诱导表面上皮发生化生陛改变，向苗勒型上皮分化，而后这些具有苗勒型上皮的囊肿再发生转化，形成浆液性癌。尽管在卵巢皮质中可以见到内衬苗勒型上皮的包涵囊肿，但支持囊肿向癌转化的形态学与遗传学基础并未见有报道。另有一种说法认为卵巢癌直接起源于位于输卵管及卵巢旁的苗勒型上皮，即第二苗勒系统。这些具有第二苗勒系型上皮的囊肿逐渐增大，细胞之间逐渐推挤，最后代替了卵巢周围的组织，形成卵巢肿瘤。

2.卵巢浆液性癌发病机制的新观点

2.1卵巢浆液性癌的组织学发生机制 近年来，随着临床病理学及分子遗传学的研究不断进展，许多学者提出输卵管伞端存在盆腔浆液性癌的早期病变，认为大多数卵巢癌可能为继发病变，输卵管伞端将是卵巢癌的重要起源地。国外对具有卵巢癌遗传倾向的妇女进行预防性切除输卵管卵巢，许多学者提出输卵管伞端存在盆腔浆液性癌的早期病变，认为大多数卵巢癌可能为继发病变，输卵管伞端将一部分输卵管卵巢中可以发现高比率的输卵管癌，如果对输卵管进行仔细检查，在伴有BRCA突变病例发生的恶性肿瘤患者中，均可发现输卵管原发的病变。Kindelberger等认为盆腔浆液性癌均源自输卵管，输卵管上皮恶变后肿瘤细胞通过伞端向盆腔播种，形成卵巢、腹膜浆液性癌，而输卵管的早期恶性病变被命名为输卵管上皮内癌。由于形态学和免疫表型难以区分病变来源，于是误认为卵巢为原发地。由于特殊的解剖位置，输卵管伞端与卵巢表面毗邻，正常的输卵管上皮自输卵管伞端脱落后，经排卵后受损的卵巢表面上皮直接种植于卵巢表面，形成包涵囊肿，并成为浆液性癌的细胞起源，而后因为不同的基因突变，形成了卵巢高低级别级别的浆液性癌。

2.2卵巢浆液性癌的分子生物学发生机制

2.2.1低级别卵巢浆液性癌的分子生物学机制 有研究发现，KRAS、BRAF、ERBB2、p16基因在低级别卵巢浆液性癌组织中的阳性表达率高达68%，而在高级别卵巢漿液性癌组织中几乎不表达，其中KRAS或BRAF基因突变在与交界性浆液性肿瘤邻近的良性浆液性囊腺瘤中也有发生，说明这些基因突变是卵巢低级别浆液性癌发生的早期事件。它们可以激活下游的丝裂原活化蛋白酶（MAPK）信号，促进生长信号向核内传递，导致细胞增殖失控，并促进其向恶性肿瘤转化。CyclinDl是激活MAPK的下游区靶点，它在细胞周期从G1-s期的转化起重要作用。已有研究发现大多数低级别卵巢肿瘤中有CyclinDl的过表达。也有学者研究Pax2在低级别浆液性癌中表达显著高于高级别浆液性癌，Pax2蛋白为核转录因子，正常情况下在胚胎器官发育早期表达，在晚期和成熟组织中关闭，但其在低级别浆液性癌中的信号转导通路尚不清楚。另外染色体突变也是形成肿瘤的原因之一，卵巢低级别浆液性癌与交界性浆液性肿瘤相比，更易发生1p、5q，8p、18q、22q和Xp染色体的等位基因失衡，特别是chlp36半合子缺失经常发生在卵巢低级别浆液性癌中，而在交界性肿瘤中非常少见，抑癌基因miR-34位于该区域，其缺失可以导致交界性肿瘤细胞生长失控，最终导致低级别浆液性癌发生。

2.2.2高级别卵巢浆液性癌的分子生物学机制 卵巢高级别浆液性癌发生是多基因、多步骤改变的过程。研究发现，p53、MIBI、bcl2、c-KIT、HER-2～eu蛋白在高级别卵巢浆液性癌中的阳性表达明显高于低级别卵巢浆液性癌，其中p53基因突变是目前比较公认的卵巢高级别浆液性癌中最常见的事件，p53蛋白在卵巢高级别浆液性癌中的阳性率达80%，即使在p53印记细胞中也有57%的突变率。（输卵管粘膜上皮p53蛋白呈强阳性表达者被命名为p53印记。）因此，p53基因突变是癌变发生的一个早期事件，并参与到肿瘤发展的全过程。细胞恶变过程仍需要其他分子生物学改变的参与，有学者对具有遗传性BRCAl基因突变患者的p53印记及输卵管上皮内癌进行研究，发现输卵管上皮内癌中存在野生型BRCAl等位基因的杂合性缺失而不存在于p53印记中，说明p53基因突变后BRCAl、2基因功能丧失，可能是推动细胞癌变的关键事件。P53基因和BRCAl、2基因共同丧失功能，使整个基因组稳定性降低，使多个染色体断裂、缺失、非整倍体及多倍体形成等异常改变，DNA扩增或缺失，常见cyclinEl、AKT2、Notch3、PIK3CA及c-Myc等基因扩增，常见CD-KN2A、B及Rbl、CSMDl及DOCK4等基因纯合子缺失。甚至早在输卵管上皮内癌中也存在DNA拷贝数的改变。所有这些改变会导致一系列致癌基因激活或抑癌基因失活，使肿瘤细胞得以大量增殖，从早期输卵管上皮内癌变快6速发展为卵巢高级别浆液性癌。

3.卵巢浆液性癌新机制的临床意义

由于卵巢高低级别浆液性癌在形态学、发生机制等方面有很多不同，二者的临床特征生物学行为也明显不同，即使是高级别卵巢浆液性癌，不同的分子发生机制生物学行为也有不同。低级别浆液性癌在发病率及发病年龄方面均低于高级别癌，而5年生存率高于高级别癌，低级别癌病程进展缓慢，有些病程可长达20年，大多数病例对铂类化疗药物不敏感，超过半数的患者最终死于广泛的腹腔内播散。而高级别浆液性癌进展迅速，早期即出现转移，具有高度侵袭性，初始时对铂类化疗药有效。

综上所述，卵巢浆液性癌发生机制的新学说，能够帮助我们找到相关的前期病变，为卵巢浆液性癌的早期诊断及临床治疗提供更好地依据。输卵管病变与卵巢浆液性癌之间联系的建立，为广大学者全面认识卵巢浆液性癌提供了新思路，卵巢浆液性癌起源于输卵管的理论使卵巢浆液性癌的预防有了目的性，对有卵巢癌高危因素的患者在生育后预防性切除卵巢及输卵管，有助于降低卵巢浆液陛癌的发生。如果以输卵管切除术代替输卵管结扎术，避孕的同时也降低了卵巢浆液性癌的发生率。