牙周治疗对冠心病伴慢性牙周炎患者血清C反应蛋白作用的Meta分析

2017-06-05 15:08李本磊陈卓彬方冬王扬淦
中国循证心血管医学杂志 2017年4期
关键词:牙周炎牙周冠心病

李本磊,陈卓彬,方冬,王扬淦

· 循证理论与实践·论著 ·

牙周治疗对冠心病伴慢性牙周炎患者血清C反应蛋白作用的Meta分析

李本磊1,陈卓彬1,方冬2,王扬淦1

目的 系统评价国内外牙周治疗对冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)伴慢性牙周炎患者血清C反应蛋白(CRP)的作用。方法 计算机检索PubMed、Cochrane Library、EMbase、CNKI、VIP、万方等数据库,检索时限为从建库至2015年11月,收集所有关于牙周治疗对冠心病伴慢性牙周炎患者血清CRP影响的文献。对纳入研究的质量进行严格评价和资料提取,对符合标准的文献进行Meta分析。结果 共纳入10项研究包括920例患者,Meta分析结果显示,与对照组相比,牙周治疗能显著降低冠心病伴慢性牙周炎患者血清CRP水平(MD=-0.86,95%CI:-1.33~-0.39,P=0.0003)。结论 当前研究结果表明,牙周治疗不仅能够改善牙周情况,还可显著改善冠心病患者炎症水平,有利于冠心病的预防和治疗。

冠心病;慢性牙周炎;C反应蛋白;牙周治疗;Meta分析

心脑血管疾病是世界头号杀手,全世界每年约有1700余万人死于心脑血管疾病[1]。心脑血管疾病包括很多的疾病,比如冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)和卒中,冠心病是其中的重要疾病。冠心病主要是由于冠状动脉发生粥样硬化引起管腔狭窄或者闭塞,导致心肌缺血缺氧或坏死而引起的心脏病,也称缺血性心脏病,当粥样硬化斑块破裂和血栓形成时,造成心肌缺血性坏死,形成心肌梗死等心血管事件,此时往往具有很高的死亡率。冠心病的危险因素有年龄、性别、吸烟、高血压、糖尿病、高脂血症等[2-4],现已发现许多基于这些病因或危险因素的治疗方法。但是,现代社会人们越来越多的暴露于这些危险因素,治疗方法仍然不够,导致冠心病的发病率年上升[5]。最近越来越多的人关注急慢性感染对于心血管疾病的作用,感染被认为是心血管疾病的第二条致病途径[6],其加速了血管炎症,促进了血管血栓形成[7]。而在这些感染中,牙周炎是最为普遍的。

牙周炎是累及四种牙周支持组织(牙龈、牙周膜、牙槽骨和牙骨质)的慢性感染性疾病,往往引发牙周支持组织的炎性破坏。美国成人中高达75%患有牙周炎,其中约20%~30%患有严重的牙周炎[8]。牙周炎的一般特征包括:牙齿的丢失,牙龈炎和牙龈出血,过多的牙石,感染,牙齿松动移位,骨质丢失伴牙龈萎缩。

大量研究及流行病学调查显示慢性牙周炎与冠心病存在潜在的联系[9,10]。认为牙周炎与冠心病之间有关联主要有两个原因。首先,当有中重度牙周炎时,全身性系统性炎症的水平会增加,当治疗牙周炎后,临床症状会有显著的改善,全身性系统性炎症介质水平会降低[11]。第二,牙周细菌可能会侵入受损的牙周组织,进入血液,然后侵入心血管系统。几种牙周致病菌已经用聚合酶链反应(polymerase chain reaction,PCR)技术在颈动脉粥样斑块中发现,例如牙龈卟啉菌、福赛斯拟杆菌、中间普里沃菌和放线杆菌[12]。实验研究发现这些牙周致病菌能够引起血小板的激活和聚集。血小板的激活和聚集在动脉粥样硬化和血栓形成中起着重要的作用,最终导致心血管事件。研究者还发现牙周炎与冠心病有着间接关联,两者间有相似的危险因素,例如吸烟、糖尿病、肥胖和高血压[13]。基于这些证据,一些研究者得出结论牙周炎和冠心病之间存在着轻中度的关联。

C反应蛋白(CRP)是一种由肝脏产生的非特异性的急性炎症时相反应蛋白,在正常人血清中浓度很低,而在细菌感染或者组织损伤后,其浓度迅速升高,是主要的炎症反应标志物。CRP通过不同机制在动脉粥样硬化的发生中发挥一定的作用,包括结合氧化的低密度脂蛋白的磷酸胆碱,上调内皮细胞中粘附分子的表达,增加巨噬细胞摄取低密度脂蛋白,抑制主动脉内皮细胞一氧化氮合酶的表达,增加纤溶酶原激活物抑制剂-1的表达和活性[14]。多项大型观察性研究[15,16]认为CRP水平与不良心血管事件有显著的关联,从而得出假设:控制炎症水平,从而导致CRP水平的降低,可能对延缓动脉粥样硬化的进展有一定的作用。大型的交叉研究[17]和分析来自于第三次全国健康和营养调查的超过10 000个样本量数据的研究[18]显示慢性牙周感染与CRP水平的升高成正相关。虽然较差的牙周健康与更高水平的CRP相关,但是目前牙周治疗能否降低冠心病伴慢性牙周炎患者血清CRP水平仍不得而知。为进一步评价牙周治疗对冠心病伴慢性牙周炎患者血清CRP水平的影响,本研究搜集近年来国内外的随机对照试验进行Meta分析,以期为冠心病的预防提供循症医学的证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验,无论是否采用盲法,语种限于中英文。

1.1.2 研究对象 同时被确定为冠心病和慢性牙周炎的患者。冠心病诊断标准:标准Judkins法行冠状动脉造影术,计算机定量分析冠状动脉狭窄程度,左冠状动脉主干、前降支、回旋支或右冠状动脉及分支中有1支或1支以上存在固定性狭窄或阻塞性病变直径≥50%为冠心病诊断标准[19]。根据牙周袋深度、附着丧失(AL)程度和探针出血等情况,满足以下条件者即诊断为牙周炎患者:①探诊深度(PD)≥5 mm与AL>4 mm的牙占受检牙的30%以上,或PD>4mm且AL≥3 mm的牙占受检牙的60%以上,②探诊出血指数(BOP)阳性:即牙周袋探诊深度检查完成后10s内龈沟有出血,③牙龈炎症[20]。需要排除肝肾功能明显异常、各种急慢性感染、炎症性或免疫系统性疾病、血液病、肝硬化腹水、恶性肿瘤及近期做过牙周治疗的患者。

1.1.3 干预措施 实验组在冠心病治疗的基础上给予牙周治疗,对照组仅给予冠心病治疗。

1.1.4 结局指标 指标主要为炎症指标CRP水平。

1.1.5 文献排除标准 ①重复发表;②未提供充分的数据;③缺乏随机对照试验;④只有摘要而无全文;⑤样本量<40。

1.2 文献检索 该Meta分析遵循PRISMA声明[21],以“periodontal therapy”、“chronic periodontitis”、“periodontal disease”、“CHD”、“coronary heart disease”、“CRP”、“C-reactive protein”及“RCT”为英文检索词检索Pubmed、The Cochrane Library和Embase数据库,以“牙周治疗”、“慢性牙周炎”、“牙周病”、“冠心病”、“冠状动脉性心脏病”、“C反应蛋白”及“随机对照试验”为中文检索词检索中国知网、万方数据库、维普数据库。并查阅相关综述的参考文献,时间截止2016年7月。

1.3 数据提取与质量评价 由两位评价员根据纳入与排除标准独立提取数据资料,包括研究作者、年份、分组、样本量、研究人群基本信息(年龄、性别)、干预措施、观察时间、C反应蛋白变化。随机对照试验采用Cochrane偏倚风险评估工具[22]进行方法学质量评价,包括随机序列的产生、分配隐藏、实施者和参与者盲法、结局评估中的盲法、失访或退出报告、选择性报道、其他偏倚等7个方面。数据提取与质量评价过程中若有分歧,则通过与第三位评论员讨论解决。

1.4 统计学分析 采用RevMan 5.2软件进行统计学分析。因结局指标为计量资料,故采用均数差(MD)及95%可信区间(CI)为效应指标。对各纳入研究结果间的异质性进行χ2检验,P<0.1考虑存在明显的异质性。以I2值代表异质性的大小[23],当I2<50%时,用固定效应模型合并效应量,否则用随机效应模型合并效应量,并进行亚组分析探索异质性的来源[24]。对结局指标进行敏感性分析,采取单次排除一项研究后再进行合并分析的方法。通过漏斗图直观判断是否存在发表偏倚[25],并采用Stata 12.0软件进行Egger检验定量分析[26]。当P<0.05时,认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入研究基本信息 最初检索文献3386篇,阅读题目和摘要后,排除无关研究3272篇,重复研究105篇。进一步阅读全文后排除文献19篇,最终纳入10项RCT研究[27-36](图1)。总样本为991例,其中573例为实验组,418例为对照组。患者平均年龄范围为49~68岁,其中男性占69.7%。随访时间为1~6个月(表1)。

2.2 方法学质量评价 所有纳入的研究均为随机对照实验,其中有3项[28,35,36]提及随机化方法,均采用随机数字表实现随机分组,其它7项未提及随机方法;2项[27,28]研究提及分配隐藏;2项[27,28]提及实施者和参与者盲法,仅1项[28]研究提及结局评价中的盲法;3项研究[27-29]报道失访或退出,其它7项无失访和退出(图2)。

图1 文献纳入流程

2.3 牙周治疗组与对照组对CRP作用的Meta分析结果 共有10项研究[27-36]提供了牙周治疗对冠心病伴慢性牙周炎患者CRP作用的数据,共计患者920例,其中治疗组522例,对照组398例。研究间存在明显的异质性(I2=94%,P<0.01),故采用随机效应模型合并数据。Meta分析结果显示,与对照组相比,牙周治疗能减少冠心病伴慢性牙周炎患者血清CRP水平(MD=-0.86,95% CI:-1.33~-0.39,P=0.0003)(图3)。

2.4 亚组分析 根据随访时间进行亚组分析发现,该指标在<3个月和≥3个月都具有统计学意义(<3个月:I2=38%,MD=-1.2,95%CI:-1.27~-1.13,P<0.01;≥3个月:I2=0%,MD=-0.41,95%CI:-0.52~-0.31,P<0.01)(图4)。以男性比例进行亚组分析发现,该指标在<60%和≥60%都具有统计学意义(<60%:I2=0%,MD=-0.41,95%CI:-0.51~-0.3,P<0.01;≥60%:I2=29%,MD=-1.19,95%CI:-1.26~-1.12,P<0.01)(图5)。

2.5 敏感性分析 单次排除一个研究后,剩余研究的合并MD值未见明显变化(表2),说明本次Meta分析结果较稳定可靠。

2.6 发表偏倚 对结局指标CRP进行发表偏倚检测,漏斗图直观可视(图6),经Egger检验表明不存在明显的发表偏倚(PEgger=0.928,95% CI:-16.02~17.37)。

表1 纳入研究基本信息

3 讨论

图2 Cochrane偏倚风险评估

图3 牙周治疗组与对照组对CRP作用的Meta分析

图4 随访时间亚组分析

图5 性别亚组分析

全身性系统性炎症被越来越多人认为是许多不同的疾病包括动脉粥样硬化的危险因素。甚至有研究认为动脉粥样硬化是一种炎症性疾病,因为大量研究显示,在动脉粥样硬化斑块形成发展及破裂、血栓形成的整个过程都有炎症的参与,并在整个过程中起着重要作用。也有许多证据表明慢性炎症可能为冠心病的病因之一。慢性牙周炎是由菌斑微生物引起的牙周支持组织的慢性感染性疾病,是我国成年人丧牙的主要原因。1989年Mattila等[37]发现,牙周感染和急性心肌梗死相关。此后,有大量流行病学、Meta分析和观察性研究发现,慢性牙周炎与冠心病的发生发展密切相关。牙周炎会促进全身性系统性炎症,与系统性炎性指标如CRP、纤维蛋白原和白细胞的升高有很大关系。CRP被认为是心血管疾病包括冠心病的一种独立的预测因子,可通过多种机制促进冠心病的发展。因此,降低血清CRP水平可在一定程度上延缓动脉粥样硬化的进展。但目前牙周治疗是否能够降低冠心病伴慢性牙周炎患者血清CRP水平,尚存在争论。

表2 敏感性分析

图6 纳入研究的偏倚风险评估

本研究采用Meta分析的方法对纳入的10项随机对照试验进行汇总分析,发现与对照组相比,牙周治疗可降低冠心病伴慢性牙周炎患者血清CRP水平,从而在一定程度上降低心血管疾病的风险。原因可能为牙周治疗能够清除牙周致病菌,减少牙周组织炎症介质,导致进入血液的炎症介质降低,使CRP水平明显降低。肖燕等[38]的系统评价也得出类似结论,但其主要纳入了国内的研究,且纳入的RCT数量较少,文献质量较低,无法进行Meta分析,尚不能对冠心病伴慢性牙周炎患者的牙周治疗对其血清CRP的作用提供最佳证据。而我们的Meta分析同时纳入了国内外更多的高质量的随机对照试验,结果更为可靠。虽然Loannidou等[19]认为牙周治疗并未降低慢性牙周炎患者血清CRP水平,但其纳入研究中,治疗前血清CRP平均水平都不高,因此治疗后并不能得到很大的改善,且其仅有3项随机对照试验,样本量很低。一项多中心随机对照试验PAVE[29]虽也得出治疗前后无明显差异的结论,但其对照组中48%的患者接受过预防治疗或牙周治疗,二次分析显示,与不治疗相比,采取任何的预防治疗或牙周治疗都会显著降低CRP水平升高患者的比例。

在一般状态及牙周感染等因素类似的情况下,慢性牙周炎伴冠心病患者的牙周破坏程度比单纯慢性牙周炎者更加严重[33]。牙周局部炎症可引起全身炎症状态,牙周炎与冠心病均可增加血清中CRP水平,且二者具有叠加作用,在牙周炎及冠心病的发病中均发挥重要作用,同时牙周炎可增加冠心病患者的发病风险[39]。杨泓等[34]研究认为,冠心病患者牙周炎症控制能在一定程度上改善炎性因子水平,但改善的效果可能与牙周炎的控制程度有关,牙周炎控制得越好,炎性因子的改善也会越好。对于同时患有冠心病和中重度慢性牙周炎的患者,采用牙周基础治疗(龈下刮治术和根面平整术)是安全的,患者未出现不良反应[40]。同时,有研究[34]显示翻瓣术比牙周基础治疗在改善冠心病伴慢性牙周炎患者血清CRP水平上更具有优势。

尽管我们发现随访时间、性别是研究间异质性的主要来源。但亚组分析发现该终点两类研究中均具有统计学意义,表明异质性的存在对研究结果的影响不大。通过敏感性分析也未发现单个研究或低质量研究能影响Meta分析的结果,说明结局可靠。

本研究存在以下不足:①大部分随机对照试验未报告盲法,可能导致选择和测量偏倚;②各研究治疗前牙周炎程度不同,可能会对结果产生一定的影响。

牙周治疗对于冠心病伴慢性牙周炎患者是必要的,其有利于改善全身的炎症状态,改善心血管功能状态,有可能降低冠心病发病或再发风险,对于延缓冠心病的进展具有积极地作用。

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本文编辑:张超,姚雪莉

Effect of periodontal treatment on level of serum C-reactive protein in patients with coronary heartdisease complicated by chronic periodontitis: a Meta-analysis


LI Ben-lei*, CHEN Zhuo-bin, FANG Dong, WANG Yang-gan.*Department of Cardiology, Zhongnan Hospital, Wuhan University, Wuhan 430071, China.

WANG Yang-gan, Email: ygwang2013@163.com

Objective To review systematically the effect of domestic and overseas periodontal treatment on level of serum C-reactive protein (CRP) in patients with coronary heart disease (CHD) complicated by chronic periodontitis. Methods The databases of PubMed, Cochrane Library, EMbase, CNKI, VIP and WanFang Database were retrieved with computer from database establishing time to Nov. 2015 for collecting all literature about the effect of periodontal treatment on level of serum CRP in patients with CHD complicated by chronic periodontitis. The quality of the included studies was critically reviewed and data was extracted. The eligible literature was given a Meta-analysis. Results There were totally 10 studies included involving 920 patients. The results of Meta-analysis showed that periodontal treatment decreased significantly the level of serum CRP in patient group compared with control group (MD=-0.86, 95%CI: -1.33~ -0.39, P=0.0003). Conclusion The current studies indicate that periodontal treatment can not only improve periodontal condition, but also reduce significantly the level of inflammation in CHD patients, which is beneficial to the prevention and treatment of CHD.

Coronary heart disease; Chronic periodontitis; C-reactive protein; Periodontal treatment; Metaanalysis

R541.4

A

1674-4055(2017)04-0397-06

1430071 武汉,武汉大学中南医院心内科;2430080 武汉,华润武钢总医院心内科

王扬淦,E-mail:ygwang2013@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.04.04

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