磷酸肌酸对老年ACS患者的疗效及安全性研究

赵韶盼，王浩，朱兵，肖文凯，曹瑞华，高鹏，王海军，杜瑞雪，张秀锦，肖铁卉，骆雷鸣

· 论著 ·

磷酸肌酸对老年ACS患者的疗效及安全性研究

赵韶盼1，王浩1，朱兵1，肖文凯1，曹瑞华1，高鹏1，王海军1，杜瑞雪1，张秀锦1，肖铁卉1，骆雷鸣1

目的 评价磷酸肌酸钠对老年急性冠脉综合征（ACS）患者的疗效和安全性。方法 连续入选2015年8月～2016年5月于中国人民解放军总医院南楼心内科住院并诊断为ACS的79例老年患者（年龄≥65岁），随机分为对照组（n=35）和磷酸肌酸组（n=44）。两组同时接受常规药物治疗，磷酸肌酸组在常规药物治疗基础上增加磷酸肌酸（1 g，2/d）静脉滴注治疗，疗程4周。比较两组治疗前和治疗第2周（2 w）、第4周（4 w）时心肌损伤相关指标：高敏C反应蛋白（hs-CRP）、氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、高敏肌钙蛋白T（hs-cTnT）、肌钙蛋白I（cTnI）及磷酸肌酸相关代谢产物：血磷、血肌酐的变化。 结果 治疗前两组指标无明显差异（P＞0.05）。与对照组2 w及4 w比较，磷酸肌酸组的hs-cTnT均出现了显著下降（P＜0.05）。组内比较，2 w时，磷酸肌酸组的hs-cTnT、cTnI即出现显著下降（P＞0.05）；到4 w时，磷酸肌酸组的hs-CRP、NT-proBNP出现显著下降（P＞0.05）；且4 w与2 w比较，磷酸肌酸组的hs-cTnT、cTnI再次出现显著下降（P＞0.05）。结论 老年ACS患者应用注射用磷酸肌酸钠治疗2 w、4 w后，hs-CRP、NT-proBNP、hs-cTnT、cTNI水平较常规治疗组下降更明显，血磷、血肌酐水平并未明显升高，对老年ACS患者疗效显著，值得在临床推广。

急性冠状动脉综合征；磷酸肌酸；疗效；安全性

急性冠状动脉综合征（ACS）是冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD）中急性发病的临床类型，是目前最重要的死亡原因和疾病负担之一，其发病率逐年上升[1]。目前，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）及冠状动脉旁路移植术（GABG）成为治疗ACS的重要手段，且在临床广泛开展[2]。但是实际情况中，由于介入条件、时间、技术、人文伦理等情况的限制，在一些基础疾病较多、较重，冠状动脉病变严重的老年高龄患者中，介入治疗并未很好开展，因此药物治疗成为必不可少的手段。磷酸肌酸（PCr）是细胞内能量缓冲和运输系统的一个重要组分[3-5]，能在一定程度上改善心肌缺血患者的心肌能量代谢，从而改善患者的症状及心脏相关指标及预后，主要用于冠状动脉介入术后及缺血性心脏疾病的治疗。据国内相关研究显示[6-9]，PCr能显著降低心肌损伤相关指标。本研究针对老年ACS患者，并且延长PCr的治疗时间（4 w），观察在ACS常规药物治疗基础上，给予注射用磷酸肌酸钠后心脏相关指标的获益及血磷、血肌酐等变化情况，旨在评价其在老年ACS患者中的长时疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象与分组 连续入选自2015年8月～2016年5月期间于中国人民解放军总医院南楼心内科住院并且诊断为ACS（符合AHA/ACC制定的急性冠状动脉综合征标准），经皮冠状动脉介入、溶栓治疗及冠状动脉搭桥术有禁忌或患者及家属自愿放弃手术治疗，住院时间超过4 w的老年（≥65岁）患者79例。排除严重瓣膜性心脏病，肥厚性或限制性心肌病，急性心肌炎，严重肺部感染，恶性肿瘤，终末肾脏病等。其中男性72例，女性7例，年龄65～101（85.4±9.4）岁。其中ST段抬高型心肌梗死23例，非ST段抬高型心肌梗死6例，不稳定心绞痛50例。患者及家属均同意此研究并签署知情同意书。按住院顺序依次，随机分为常规治疗组35例，PCr治疗组44例。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 常规治疗组给予常规治疗药物，包括抗血小板、他汀类、硝酸酯类、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂等；磷酸肌酸组在常规治疗基础上加用注射用磷酸肌酸（唯嘉能）1 g/次，用0.9%氯化钠注射液100 ml溶解后，在30～45 min内静脉滴注，2 次/d，疗程4 w。合并有慢性心功能不全、慢性肾功能不全、房颤、贫血、高血压、糖尿病等按常规药物给予治疗。

1.2.2 观察指标 比较治疗前、2 w、4 w时氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、高敏C反应蛋白（hs-CRP）、高敏肌钙蛋白T（hs-cTnT）、肌钙蛋白I（cTnI）、血磷、血肌酐等相关指标变化。于治疗前及治疗第2 w、4 w用肝素锂管抽取肘静脉血，以3000 转/min的速度离心10 min后留取血清，于2 h内完成送检，用Cobas 8000全自动免疫生化分析仪及相关配套试剂（罗氏公司）检测NT-proBNP浓度（仪器检测范围为0～35000 pg/ml）、hs-cTnT浓度（0.003～10 ng/ml）、cTnI浓度（0.003～10 ng/ml）、血磷浓度（＞0 mmol/L）、血肌酐浓度（＞0 umol/L）；用ABX Micros CRP200全自动血细胞+定量CRP分析仪（HORIBA公司）测定hs-CRP浓度（仪器检测范围为0～7 mg/dl）。

1.3 统计学处理 应用SPSS 19.0软件进行数据处理及分析。计数资料采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验。计量资料使用Shapiro-Wilk test检验数据的正态性，符合正态分布的数据采用均数±标准差（±s）表示，两组间均数的比较采用t检验；不符合正态分布的数据采用中位数（25%位数，75%位数）表示，并将数据对数（Log10）转换，若转为正态分布，采用t检验及方差分析，若转换后仍不符合正态分布，采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较 两组患者在性别、年龄、身高、体重、心率、收缩压、舒张压、D-二聚体、低密度脂蛋白、血尿酸、左室射血分数、急性ST段抬高型心肌梗死、既往心肌梗死病史、卒中病史，合并心功能不全、慢性肾功能不全、糖尿病、高血压、房颤、上呼吸道感染、贫血等方面的差异均无统计学意义。（P均＞0.05，表1）。

2.2 两组患者治疗前后心功能损伤相关指标变化 两组治疗前hs-CRP、NT-proBNP、hscTnT、cTnI、血磷、血肌酐等指标差异无统计学意义（P＞0.05）。与对照组治疗2 w及治疗4 w比较，磷酸肌酸组的hs-cTnT出现显著下降（P＜0.05）。与治疗前比较，磷酸肌酸组的hs-CRP、NT-proBNP在治疗4 w时出现显著下降（P＞0.05）；hs-cTnT、cTnI在治疗2 w、4 w时均出现显著下降（P＞0.05）；与治疗2 w时比较，磷酸肌酸组的hs-cTnT、cTnI在治疗4 w时出现显著下降（P＞0.05）（表2）。

2.3 重复测量方差分析 对数据进行Log10转换，符合正态分布后，进行重复测量方差分析：hs-cTnT、cTnI的分组和时间存在交互作用（P＜0.05），说明磷酸肌酸组和常规治疗组的hs-cTnT、cTnI在不同的时间点上变化是不同的。hs-CRP、hs-cTnT、cTnI在不同时间上的P＜0.05，说明治疗前、治疗2 w、治疗4 w时，hs-CRP、hs-cTnT、cTnI的值不相同（表3）。

3 讨论

随着人口老龄化的进展，ACS的发病率呈逐渐上升趋势，成为影响人群寿命的重要原因，并引发社会广泛关注。ACS导致心肌供血障碍的最终原因是心肌细胞损伤及能量代谢紊乱，而磷酸肌酸是心肌的重要能量储备，可促进ATP的合成，为心肌提供能量来源。多项研究表明，心肌缺血小鼠模型中会出现心肌细胞能量代谢异常及肌酸、ATP下降。而小鼠静脉注射PCr能显著升高心肌细胞的ATP和肌酸（Cr）的水平和持续时间[10,11]。并且在诱导的心肌缺血模型中显示，注射磷酸肌酸能显著增高和延缓PCr及Cr的消除，从而维持心肌细胞高浓度的ATP和Cr水平[12]。另有有研究显示，PCr可减少心肌细胞中钙通道敏感受体（CaSR） mRNA及蛋白表达水平，产生低水平的cTnI、肌酸激酶（CK）及肌酸激酶同工酶（CK-MB），并且减轻异常线粒体及荚膜肿胀，从而对心肌超微结构产生保护作用，最终对心脏产生保护作用[13]。还有研究表明，PCr能通过抑制MAPK和NF-κB通路，对血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）诱导的心肌纤维化产生保护作用[14]。这些基础研究都表明了PCr对心肌细胞能量代谢及心肌保护的重要性。目前，由于外源性PCr对心肌缺血损伤具有较好的的疗效及优异的安全性[15,16]，使其成为应用广泛的心肌保护处方药物，并被记录在药典中，广泛应用于临床。因而，从改善心肌细胞能量代谢方面入手，应用磷酸肌酸钠来治疗和改善冠心病患者的心肌缺血，在临床治疗及预后等方面都具有广阔的应用前景。

表1 两组患者一般临床资料的比较

表2 两组治疗前后相关指标变化对比

表3 重复测量方差分析

本研究显示，随着治疗时间的延长，PCr组的hs-CRP、NT-proBNP、hs-cTnT、cTnI的下降趋势更加明显。尤其是hs-cTnT、cTnI指标，不论组间比较，还是组内比较均出现了显著下降。PCr组的血肌酐虽有轻微升高趋势，但治疗前后并无显著差异。

总之，对于老年高龄ACS患者，PCr能显著降低hs-CRP、NT-proBNP、hs-cTnT、cTnI等心肌损伤指标的水平，治疗4 w的效果优于治疗2 w，且未见血磷、血肌酐的明显上升，在老年ACS患者中具有较好的疗效和安全性。

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本文编辑：杨新颖，田国祥

Study on the safety and efficacy of creatine phosphate in elderly ACS patients

ZHAO Shao-pan*, WANG Hao, ZHU Bing, XIAO Wen-kai, CAO Rui-hua, GAO Peng, WANG Hai-jun, DU Rui-xue, ZHANG Xiu-jin, XIAO Tie-hui, LUO Lei-ming.*Department of Cardiology, The General Hospital of People's Liberation Army, Beijing, 100853, China.

LUO Lei-ming, E-mail: lleim@sina.com

Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of creatine phosphate sodium in elderly patients with acute coronary syndrome (ACS). Methods A total of 79 cases of elderly patients with ACS (aged ≥65 years) were randomly divided into control group (n=35) and creatine phosphate group (CP group, n=44). Two groups were treated with routine medication, the CP group were added creatine (1g, 2/d) intravenous infusion therapy. Both groups were treated for 4 weeks. Before treatment, after 2 weeks of treatment (2 W) and four weeks of treatment (4 W), hypersensitive C reactive protein(hs-CRP), N terminal B type natriuretic titanium precursor(NT-proBNP), hypersensitive cardiac troponin T (hs-cTnT), cardiac troponin I (cTnI) and creatine phosphate metabolites: serum phosphorus (Sp) and serum creatinine (Scr) were measured. Results There was no significant difference between the two groups before treatment (P＞0.05). At 2W and 4W, compared with the control group, the hs-cTnT of CP group was significantly decreased (P＜0.05). At 2W, the hs-cTnT and cTnI of CP group decreased significantly (P＞0.05). At 4W, the hs-CRP and NT-proBNP of CP group were significantly decreased (P＞0.05). Compared with 2W, the hs-cTnT and cTnI of CP group were significantly decreased at 4W (P＞0.05). Conclusion The levels of hs-CRP, NT-proBNP, hs-cTnT and cTNI in the elderly patients treated with sodium phosphate for 2 weeks and 4 weeks were significantly higher than those in the conventional treatment group, and the levels of serum phosphorus and serum creatinine were not significantly increased. The creatine phosphate sodium is effective in elderly patients with ACS and is worthy of clinical promotion.

Acute coronary syndrome; Phosphocreatine; Efficacy; Safety

R541.4

A

1674-4055(2017)04-0416-04

军队保健专项科研课题(14BJZ12)

1100853 北京,解放军总医院南楼心内科

骆雷鸣,E-mail:lleim@sina.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.04.08