华法林低强度抗凝治疗高龄非瓣膜病性心房颤动长期随访研究

武云涛，陈艳梅，田国祥，姚璐，刘立新，夏常泉，张峰，李响，张薇，高迎春

· 论著 ·

华法林低强度抗凝治疗高龄非瓣膜病性心房颤动长期随访研究

武云涛1，陈艳梅1，田国祥1，姚璐1，刘立新1，夏常泉1，张峰1，李响1，张薇1，高迎春2

目的 观察长期应用华法林低强度抗凝治疗高龄非瓣膜病性心房颤动（NVAF）患者的疗效及安全性。方法 入选2007年1月～2009年6月期间于陆军总医院治疗的NVAF患者115例，其中男性93例，女性22例。所有患者依据年龄分为高龄老年组（58例，≥80岁）和老年组（57例，65～79岁）。所有患者用药前查血常规、肝肾功能、凝血功能、国际标准化比值（INR）等，均口服华法林，初始剂量为2.5 mg/d，采用低强度抗凝，目标INR l.6～2.5，依据INR调整华法林剂量。随访5年，记录达到目标INR的华法林用量和药物的不良反应情况。结果 连续监测5年，两组患者达到目标INR稳态的华法林用量比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组INR比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。所有患者均无急性脑梗死发生。两组不良反应发生率比较（17.2% vs. 12.3%），差异无统计学意义（P＞0.05）。结论 严密监测国际标准化比值下，高龄老年NVAF患者应用华法林抗凝治疗，国际标准化比值控制在1.6～2.5是安全有效的。

非瓣膜性心房颤动；华法林；国际标准化比值；安全性；长期随访

非瓣膜病性心房颤动（NVAF）是老年人最常见的心律失常。NVAF对脑卒中发生率的影响已成共识。在NVAF抗凝治疗中，临床应用华法林以减少脑卒中发生。高龄老年患者因其自身特点，关于其长期应用华法林的安全性的报道尚少。因此，本研究针对80岁以上NVAF患者长期应用华法林抗凝的效果及安全性进行探讨。

1 资料与方法

1.1 研究对象和分组 入选2007年1月～2009年6月期间于陆军总医院治疗的NVAF患者115例，其中男性93例，女性22例。纳入标准：①年龄＞60岁；②CHA2DS2-VASc评分均＞2分，HAS-BLED评分为1～2分，符合抗凝治疗的标准；③均采用华法林低强度抗凝，长期口服华法林。排除肝肾功能不全和血液系统疾病的患者。依据年龄分为两组，高龄老年组（58例，≥80岁）和老年组（57例，65～79岁）。两组性别比、合并疾病情况比较，差异无统计学意义（P均＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法和随访 所有患者用药前均查血常规、肝肾功能、凝血功能、国际标准化比值（INR）、心电图、血脂、甲状腺功能、心脏及腹部超声。用药和监测方法：口服华法林（上海信宜制药厂生产，2.5 mg/片），初始剂量为

2.5 mg/d，采用低强度抗凝，INR l.6～2.5。服用华法林后第1～3 d、7 d采血检测INR，以后每周1次，根据INR测定值及其变化趋势调整华法林剂量，INR＜1.6增加剂量，＞2.5则减少剂量，每次增减剂量为0.625 mg。INR连续2次在目标范围1.6～2.5，隔1周复测，如果复测值稳定在此范围则认为患者达到抗凝的初步稳态，记录此时的华法林剂量及INR。通过电话及每年患者的正常体检资料收集患者的INR和华法林的剂量，了解病情变化。第1个月后每月随访一次，半年后每2个月随访一次，一年后每年随访一次，随访5年。如遇到手术及胃肠镜操作、拔牙、出血等情况停服华法林，7～21 d后继续服用，根据目标INR调整剂量，记录药物不良反应，包括出血、皮疹、胃肠道不适、大便潜血阳性以及临床栓塞事件。

1.3 统计学处理 数据采用SPSS 17.0软件处理，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组服用华法林剂量和INR比较 连续监测5年，两组患者达到目标INR稳态的华法林用量比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组INR比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

表1 两组应用华法林剂量及INR比较

2.2 两组安全性和疗效比较 所有患者均无急性脑梗死发生，提示老年人采用华法林低强度抗凝治疗有效。老年组用药过程中1例出现支气管咯血，经调整用药后症状消失。高龄老年组发生腹膜后血肿1例，因肺部感染合并呼吸衰竭死亡1例。其他均为轻微出血，及时减少了华法林用量。高龄老年组发生牙龈出血2例、皮下淤血3例、尿化验有红细胞2例，大便潜血阳性2例；老年组发生牙龈出血2例、皮下淤血2例、尿化验有红细胞2例。两组不良反应发生率比较（17.2% vs. 12.3%），差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

NVAF是缺血性脑卒中的一个重要的独立危险因素[1]。NVAF使心房壁不规则运动，引起血流异常和内皮损伤，内膜下组织暴露，导致组织因子释放。组织因子是种主要存在于内皮细胞的跨膜糖蛋白，与Ⅶ或Ⅶa形成复合物，进而激活凝血因子Ⅹ和凝血因子Ⅸ，同时启动内、外两条凝血途径[2]。NVAF患者处于高凝状态，凝血活性明显增高，容易导致心房内血栓及体循环栓塞[3-5]。NVAF导致心脏缺乏有效的机械运动，同时高凝状态，较易在心房内形成血栓，这种心源性栓子是发生脑卒中的危险因素[6-8]。对于老年NVAF患者，抗凝、预防缺血性脑卒中尤为重要。

一项荟萃分析结果表明[7]，NVAF应用华法林预防脑卒中，华法林可降低卒中的发生率。Hohnloser等[8]研究证实，华法林降低心房颤动脑卒中效果显著优于联合应用阿司匹林和氯吡格雷。华法林在心房颤动抗凝治疗中效果显著，但由于其药物动力学特点，过量应用会出现出血并发症，其应用剂量应根据患者INR来确定，发挥抗凝作用的同时又不会增加出血危险。大多数医生顾忌高龄患者用药依从性以及风险，故华法林在高龄老年NVAF患者中应用较少[9-11]，关于长期应用华法林的安全性报道较少。

华法林为香豆素类抗凝药物，化学结构与维生素K相似，作用机制为竞争性拮抗维生素K，减少维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，以抑制血液凝固。华法林口服易吸收，生物利用度高达100%，血浆蛋白结合率99.4%，半衰期40～50 h，口服后12～24 h起效，1～3 d作用达到高峰，持续数日。

本研究观察了高龄NVAF患者应用华法林治疗5年的疗效及安全性。采用低强度抗凝（INR 1.6～2.5），两组患者无新发脑梗死，说明老年人采用低强度抗凝预防脑栓塞有效。2006年美国心脏学会/美国心脏病协会，欧洲心脏病学会制定的心房颤动治疗指南中推荐华法林抗凝后的INR检测指数为：NVAF患者2.0～3.0，瓣膜病心房颤动患者2.5～3.5。推荐对于75岁以上伴出血高危患者的抗凝治疗，INR可控制在1.6～2.5[12]。日本的一项研究表明[13]，NVAF应用华法林抗凝后INR在1.5～2.1较2.0～3.0出血者危险性下降，疗效一致。老年人基础疾病较多，用药种类多，肝肾代谢功能减退，治疗用药上均有老年人的特点。本研究所有患者CHA2DS2-VASc评分均＞2分，HASBLED评分为1～2分，提示老年NVAF患者为卒中的高发人群，同时也是出血的高危人群。有研究报道年龄＞85岁的心房颤动患者抗凝后颅内出血风险是70～74岁者的2.5倍。AFFIRM试验结果，严重出血者平均年龄为72.3岁，年龄每增加1岁，严重出血并发症的风险也随之增加约5%[14]。

本研究结果显示，华法林用于80岁以上高龄老年NVAF患者预防脑卒中同样安全有效。本研究样本量较少，期待更大规模的临床研究进一步阐明高龄老年NVAF患者长期应用华法林抗凝后的疗效及安全性。

[1] Connolly SJ. Atrial Fibrillation in 2010:Advances in treatment and management[J]. Nat Rev Cardiol,2011,8(2):67-8.

[2] Rosenhek R,Korschineck I,Gharehbaghi-Schnell E,et al. Fibrinoltic balance of the arterial wall: pulmonary artery displays increased fibrinolytic potential compared with aorta[J]. Nature,2003,83(6):871-6.

[3] Fujii S,Shibazaki K,Kimura K,et al. A simple score for predictingparoxysmal atrial fibrillation in acute ischemic stroke[J]. J NeurolSci,2013,328(1/2):83-6.

[4] Nantsupawat T,Nugent K,Phrommintikul A,et al. Atrial fibrillationin the elderly[J]. Orugs Aging,2013,30(8):593-601.

[5] Habich S. Risks in atrial fibrillation and simultaneous renal failure[J]. Dtsch Med Wochenschr,2012,137(38):1840.

[6] ACTIVE Investigators,Connolly SJ,Pogue J,et al. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation[J]. N Engl J Med, 2009,360(20):2066-78.

[7] Hart RG,Pearce LA,Aguilar ML. Metaalysis:Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have non valvular atrial fibrillation[J]. Ann Intern Med,2007,146(12):857-67.

[8] Hohnloser SH,Connolly SJ. Atrial fibrillation, moderate chronickidney disease, and stroke prevention: new anticoagulants, new hope[J]. Eur Heart J,2011,32(19):2347-49.

[9] Baczek VL,Chen WT,Kluger J,et al. Predictors of warfarin use in atrial fibrillation in the United States:A systematic review and metaanalysis[J]. BMC Fam Pract,2012,13:5.

[10] 李松南,董建增,王璐,等. 达比加群酯应用于非瓣膜病心房颤动患者导管射频消融围术期的有效性和安全性[J]. 中国医药,2016,11(8):1105-9.

[11] 白颖,赵环宇,李荔,等. 医院住院患者华法林应用情况分析[J]. 中国医药,2016,10(8):1212-4.

[12] Valentin Fuster,Lars E Rydén,David S,et al. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the Management of Patients with Atrial Fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines(Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for the Manggement of Patients With Atrial Fibrillation):developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society[J]. Circulation,2006,114(7):e257-354.

[13] Yamaguchi T. Optimal intensity of warfarin therapy for secondary prevention of stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation[J]. Stroke,2000,31(4):817-21.

[14]马长生. 心房颤动抗凝治疗误区[J]. 中国实用内科杂志, 2012,32(10):729-33.

本文编辑：姚雪莉

· 循证视窗 ·

A long-term follow-up on treatment of senile non-valvular atrial fibrillation with low-intensive warfarinanticoagulation therapy

WU Yun-tao*, CHEN Yan-mei, TIAN Guo-xiang, YAO Lu, LIU Li-xin, XIA Changquan, ZHANG Feng, LI Xiang, ZHANG Wei, GAO Ying-chun.*Fourth Department of Geriatrics, Chinese PLA Army General Hospital, Beijing 100700, China.

WU Yun-tao, E-mail: wuyuntao666@sohu.com

Objective To observe the curative effect and safety of low-intensive warfarin anticoagulation therapy for a long time in elderly patients with non-valvular atrial fibrillation (NVAF). Methods NVAF patients (n=115, male 93 and female 22) were chosen from the Chinese PLA Army General Hospital from Jan. 2007 to Jun. 2009. All patients were divided, according to age, into very elderly group (n=58, age≥80) and elderly group (n=57, aged from 65 to 79). The patients were given the examinations of blood routine, liver and kidney functions, thrombin function and international normalized ratio (INR), and oral warfarin in predose (2.5 mg/d) for low-intensive anticoagulation. The target was that INR was from l.6 to 2.5 and dose of warfarin was regulated according to doses of warfarin. The dose of warfarin accorded with target INR steady and adverse reactions were recorded after followup for 5 y. Results After continuous monitoring for 5 y, the difference in doses of warfarin accorded with target INR steady had no statistical significance between 2 groups (P＞0.05). The difference in INR had no statistical significance between 2 groups (P＞0.05). There was no acute cerebral infarction onset in all patients. The difference in incidence of adverse reactions (17.2% vs. 12.3%) had no statistical significance between 2 groups (P＞0.05). Conclusion When INR is comprehensively monitored and controlled from 1.6 to 2.5, warfarin is safe and effective for anticoagulation in elderly patients with NVAF.

Non-valvular atrial fibrillation; Warfarin; International normalized ratio; Safety; Long-term follow-up

R541.75

A

1674-4055(2017)04-0430-03

军队保健专项课题(15BJZ03);内蒙古自治区科技厅基金(20110501)

1100700 北京,陆军总医院干四科;2010017 呼和浩特,内蒙古自治区人民医院心血管内科

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.04.12