聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子治疗骨肉瘤化疗后白细胞减少的疗效观察

吴林波　艾克拜尔·尤努斯　陈江涛　麦麦提艾力·阿不力克木　姜大为　龙志成　宋兴华

摘要 目的：探讨聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子在骨肉瘤新辅助化疗后预防白细胞减少的有效性。方法：A组使用重组人粒细胞集落刺激因子，B组使用PEG-rhG-CSF治疗，对比给药间期的差异。结果：B组白细胞恢复正常天数明显小于A组，差异具有统计学意义（P<0.05）。结论：聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子在骨肉瘤新辅助化疗后，使白细胞恢复正常的时间较重组人粒细胞集落刺激因子短。

关键词 聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子；骨肉瘤；新辅助化疗；白细胞

骨肉瘤的新辅助化疗方案较肺癌化疗等强度大，化疗周期长，但降低化疗药物剂量或延长化疗间歇期都会降低药物疗效及患者生存率。白细胞减少是化疗常见的不良应之一，会增加患者的感染及死亡风险。重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）的出现与使用可以有效地减弱化疗后白细胞降低的不良反应，目前是使用较为广泛的化疗辅助用药。但rhG-CSF的半衰期较短，临床需每天使用，增加临床工作的负担，聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF）的出現弥补了这一缺陷。杨晟等的相关研究表明在1剂PEG-rhG-CSF预防恶性肿瘤化疗后中性粒细胞减少的有效性与连续10剂常规rhG-CSF相似。鉴于此药在国内相关临床数据较少，本文在治疗骨肉瘤化疗方案中使用，以期为该药在国内使用提供依据。

资料与方法

2012年1月-2014年12月收治骨肉瘤患者19例，年龄、性别、民族不限，接受化疗且完成至少1个周期的患者15例（都使用过rhG-CSF，但未使用过PEG-rhG-CSF），此15例为A组。我院2015年1月-2016年9月收治骨肉瘤患者16例，其中接受化疗且完成至少1个周期的患者15例，化疗过程中只使用PEG-rhG-CSF，未使用过rhG-CSF，此15例为B组。两组患者每次化疗前检查血常规、肝肾功及心电图，均未合并感染。rhG-CSF由协和发酵麒麟株式会社原液制造。

化疗方案：阿霉素（ADM）：剂量按20 mg/（m2·d，连续3 d）；顺铂（DDP）：剂量按120 mg/m2，化疗给药间歇期（10～14 d），患者白细胞达正常水平后继续给药；甲氨蝶呤（MTX）：剂量按10g/m2，此为1个化疗周期。1周期结束后，患者休息30 d再进行下一周期化疗。

给药方法：A组：白细胞下降至正常值以下时，均使用rhG-CSF（惠尔血，协和发酵麒麟株式会社原液制造）100（ug/kg·d），直至白细胞恢复正常。B组：使用石药集团公司生产的聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF），商品名为：津优力注射液，于化疗给药间歇期第1天（即化疗药物给药后24～48h）使用，1个化疗周期使用2次，剂量为100ug/kg，用药方法为皮下注射。为防止由于血小板减少而影响给药间歇期时间，A、B两组患者均在化疗期间同时给予升血小板药物特比澳对症治疗。

观察项目：化疗给药期间及给药间歇期，均隔日测外周血白细胞、血红蛋白及血小板。化疗周期前后检查肝肾功及心电图。白细胞下降程度按WHO分度标准。记录B组化疗给药间歇期天数，与A组的给药间歇期天数做对比。

统计学方法：数据统计采用SPSS19.0软件进行统计学分析。计量资料均以（x±s]表示，数据使用采用t检验分析方法，P<0.05为差异具有统计学意义。

结果

白细胞下降情况：A组：Ⅰ度0例，Ⅱ度3例，Ⅲ度8例，Ⅳ度4例。B组：Ⅰ度2例，Ⅱ度4例，Ⅲ度7例，Ⅳ度2例。

两组白细胞恢复正常的时间，见表1。

感染发生情况：A组有发热症状5例，抗感染预防治疗后好转，感染发生率33%；B组有发热症状4例，抗感染预防治疗后好转，感染发生率27%。两组对比差异无统计学意义（P>0.05）。

讨论

从本文结果看来，使用rhG-CSF和使用PEG-rhG-CSF都可使患者化疗后下降的白细胞恢复至正常，但在骨肉瘤大剂量化疗过程中，使用rhG-CSF组的白细胞恢复时间平均19 d，较使用PEG-rhG-CSF组的多7.24 d。两组相比差异有统计学意义。虽然在本研究中两组感染发生情况差异无统计学意义，但减少化疗患者白细胞处于正常值以下的时间对于减少患者感染风险有明显意义。减少患者感染风险更加有利于患者化疗或手术治疗的进行。

从本资料中可看出，使用rhG-CSF的患者白细胞下降幅度较使用PEG-rhG-CSF的患者大。从临床工作中可知，白细胞下降幅度越大，使用药物恢复至正常所需时间越长，rhG-CSF于白细胞下降至正常以下时给药，而PEG-rhG-CSF是于化疗药物给药后即给药，于提前预防白细胞下降方面PEG-rhG-CSF比较良好。美国的一项观察性研究发现，非霍奇金淋巴瘤患者、乳腺癌患者、肺癌患者接受预防性rhG-CSF的平均天数分别为6.5 d、6.1 d、4.3 d，对于这3种疾病的患者，每增加1 d rhG-CSF预防性用药，能分别降低因中性粒细胞减少或感染所致住院的相对风险，分别为19%、23%和9%。英国学者的一项研究中证实化疗患者接受了中位5 d的预防性rhG-CSlaSl，这些患者中化疗所致中性粒细胞减少相关性并发症发生率较接受PEGrhG-CSF的患者更高。

在“骨肉瘤新化疗方案”治疗中，给药间歇期与化疗药物的最优相对剂量强度密切相关，给药间歇期需控制在一个规定范围内。在本文资料中，使用rhG-CSF的A组给药间歇期的平均天数超过化疗方案7～9 d，而使用PEG-rhG-CSF的B组给药间歇期的平均天数符合化疗方案天数，因此使用PEG-rhG-CSF更加能保证化疗药物的相对剂量强度，即能保证按时给予化疗药物，保证化疗效果。同时PEG-rhG-CSF每周期仅需注射2次，大大减少医护工作的负担，节省相关费用，同时减少患者接受反复注射的痛苦，并且PEG-rhG-CSF为长效制剂，能够满足整个化疗周期内所需的预防剂量，为患者化疗保驾护航。

总之，本文资料表明，PEG-rhG-CSF对于骨肉瘤新化疗方案治疗时出现白细胞降低并发症的治疗较重组人粒细胞集落刺激因子frhG-CSFl在治疗、预防、保证化疗疗效以及用药便捷方面有一定优势。本文为临床化疗治疗中合理使用PEG-rhG-CSF提供依据。