结直肠外科术后疲劳综合征防治对策

余震 姬彦彬

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结直肠外科术后疲劳综合征防治对策

余震 姬彦彬

余震 同济大学教授，博士生导师，同济大学附属第十人民医院教学办主任，主任医师，同济大学附属第十人民医院崇明分院院长。长期从事胃肠外科和临床营养工作，长期致力于围手术期病理生理学、术后康复的基础与临床研究。现担任中华医学会外科学分会营养支持学组委员；中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤营养治疗专家委员会委员；上海市医学会肠外与肠内营养专科分会第二届委员会委员等学术职务。

随着人口的老龄化，生活方式以及环境的改变，结直肠恶性肿瘤发病率越来越高。术后疲劳综合征影响结直肠恶性肿瘤手术后患者的康复，导致劳动能力下降，造成巨大的社会经济损失。本文将回顾术后疲劳的评估方法及病因，总结结直肠癌手术术后疲劳综合征的防治进展。

结直肠肿瘤； 外科手术； 术后疲劳综合症； 术后康复

结直肠癌是常见的恶性肿瘤，在2015年，全球结直肠癌在男性和女性的发病率分别位于全部恶性肿瘤的第3位和第2位，病死率也高达第4位。人口老龄化、遗传、生活方式（如喝酒、吸烟、饮食等）以及环境的改变，导致结直肠恶性肿瘤的高发病率。据一项流行病学显示，在我国2015年约有37.63万人确诊为结直肠癌病人，并且约19.1万人因患结直肠癌而死亡［1-2］。目前，手术切除仍然是根治结直肠癌的唯一方法［3］。然而，结直肠手术后有20～30%的患者会发生术后并发症［4］，因此，有效地预防术后并发症，对于促进患者术后康复，减少医疗支出，具有重要的意义。

术后疲劳综合症（postoperative fatigue syndrome，POFS），是外科术后常见且主要的并发症之一，在腹部大手术后更为常见。术后疲劳主要表现为患者术后出现的不同程度的肌肉无力、睡眠时间延长、注意力涣散、行为与思维缺乏主动性或反复发作的疲劳和躯体疼痛、失眠、情绪抑郁和免疫功能异常等一组临床症状。POFS直接延长患者康复时间，降低生活质量，使医疗护理费用增加，劳动能力减弱。在非复杂性的腹部外科手术后，患者平均有6个星期不能正常工作，而在一些腹部外科大手术后，这一影响则更为严重［5-9］。

20世纪90年代丹麦外科医生Kehlet率先提出加速康复外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）理念［10］。大量研究已经表明，ERAS可加快患者术后康复，减少并发症，减轻医疗支出［11］。有部分研究表明，实施ERAS项目能有效减少早期术后疲劳，加快患者术后康复［12］，但也有学者认为ERAS并不能明显改善术后疲劳［13］。术后疲劳是影响患者术后康复的重要因素之一。并且，由于术后疲劳的患者下床活动困难，很大程度上阻碍了ERAS的实施，从而进一步影响了患者术后恢复进程。因此，在ERAS日益推广的背景下，术后疲劳的防治应该得到更多的关注。本文将对POFS的评估方法、病因以及防治对策的进展作简要综述。

一、术后疲劳的评估方法

目前，国际上针对术后疲劳的评估尚无“金标准”，这也一定程度上妨碍了人们对它的认识。相对使用广泛的评估方法有以下几种：（1）简明心境量表（prof i le of mood states，POMS），共有65个条目，每个条目使用不同的形容词形式的词语。包括6个分量表：紧张——忧虑，抑郁——沮丧，愤怒——敌意，疲乏——迟钝，迷惑——混乱，精力——活力。虽然该量表可以较为准确的反应出被测者的情绪状态，但问卷条目多，不宜用于教育水平偏低的患者。也有学者认为，该量表并不能有效的反映术前术后患者的疲劳程度；（2）围手术期疲劳评定量表（identity-consequence fatigue scale，ICFS），在2006年提出，专门用于评估术后疲劳。该量表由28个条目，5个子尺度组成，不仅能区分躯体和精神疲劳，而且能评估疲劳对生活的影响。但该量表过于复杂，在临床中不易推广。因此，基于ICFS量表，先后有学者通过临床验证，提出了13个条目和10个条目的改良版量表，并重新命名为外科康复量表（surgical recovery scale，SRS）；（3）视觉模拟尺度（visual analogue scales，VAS）量表，该量表的主要缺点是不能区分心理和躯体的疲劳，也不能识别出在生理和心理和习惯方面的不同因素对术后疲劳的影响。但因其能较好的描述患者术后疲劳主观感受且操作简单实用而使用广泛［5，14-15］。笔者团队在前期临床研究过程中，根据国内患者的特点改良了VAS量表，可适用于外科大手术患者术后疲劳的评估［6］。

二、术后疲劳的病因及发病机制

术后疲劳是躯体和心理因素改变的集中体现，有着非常复杂的病因，很可能由生理——心理——社会三大因素共同作用的结果［5，16］。

生理因素包括手术损伤程度、麻醉因素、营养状况、炎症因子、术后心血管功能下降以及骨骼肌功能下降等。笔者团队采用前瞻性的队列研究得出术后疲劳的独立危险因素，结果表明高龄、NRS2002评分、手术的部位（以胃癌手术最为严重）是术后疲劳的独立危险因素，而腔镜手术是术后疲劳的保护因素［6］。为深入探究术后疲劳综合征的发病机制，我们首创术后疲劳动物模型［17］，较好地模拟了临床上术后疲劳的一系列病理生理特征，并在此基础上，从外周和中枢两个方面，对术后疲劳综合征的发病机制展开了系统的研究。我们最初发现，在外周血中游离色氨酸和游离色氨酸/支链氨基酸比值及中枢5-羟色胺（5-HT）水平的波动可能与腹部大手术后疲劳综合征的发生发展有着重要的联系［18］。进一步研究发现，术后骨骼肌氧化应激损伤和能量代谢障碍和术后疲劳的发生密切相关［19-20］。在中枢疲劳方面，我们研究发现，早期术后疲劳大鼠的中枢5-HT含量明显升高，其升高与5-HT限速酶TPH1、TPH2的表达量上调密切相关［21］。我们发现，色氨酸在中枢的代谢产物犬尿喹啉酸（kynurenic acid， KYNA）和喹啉酸，分别具有保护和损害神经的功能，这两种代谢产物之间的失衡可引起神经细胞的毒性损伤，进而引发术后疲劳综合征［22］。中枢的炎症反应和氧化应激反应在术后疲劳综合征的发生中也起到重要作用［7-8］。此外，术后疲劳综合征的发生可能也与术后中枢的海马神经营养因子表达下降有关［23］。

在心理因素方面，目前，有学者认为躯体症状和认知——行为理论可以很好解释心理因素的影响［5，16］。人的行为表现总是反映他们的期望，而术后疲劳反映病人对手术刺激的认知。比如较术后症状明显改善的关节手术和中耳手术而言，腹部外科手术的病人，术后活动减少，摄食受到约束，加之康复存在很大的不确定性，使得病人对自己以后的生活质量并不乐观，术后疲劳也更加明显。

社会因素在术后疲劳的发生中也存在着很重要的作用。社会支持水平对患者的术后的活动水平有一定的影响。良好的社会支持与更好的术后情绪状态相关，而过度的社会支持会延迟患者的下床活动时间，增加疲劳感［16］。

三、术后疲劳综合征的防治

（一）减少手术创伤

手术创伤和POFS的发生密切相关。疲劳在腹部手术中很常见，然而在麻醉、手术时间与腹部手术相似的中耳手术以及整形外科手术中却很少发现疲劳，它的可能机制是：手术损伤越大，导致机体“内分泌——代谢”反应越大，进而引起术后疲劳的发生甚至加重［5，24］。

腹腔镜结直肠癌手术相比传统手术，具有明显减轻术后疼痛、缩短伤口愈合时间、加速术后胃肠道功能恢复、对病人自身免疫的影响较小的优势。因此，腔镜手术可显著减轻手术创伤，改善术后疲劳。本团队前期的临床研究表明，胃肠道开腹手术与腔镜手术相比，患者发生术后疲劳的风险约高5倍［6］。

（二）改善营养状况

目前，营养状态影响术后疲劳已经得到普遍的共识。术后康复过程中，某些营养指标，如体重、血浆转铁蛋白呈现一定的下降趋势。术后疲劳感越明显的病人，体重减轻、肱三头肌皮皱厚度变薄越明显［25］。本团队前期的临床研究表明，术前存在营养风险的患者（NRS 2002评分≥3分）发生术后疲劳的风险是术前无营养风险（NRS 2002评分＜3分）患者的2.89倍［6］。随着治疗技术的不断发展，临床营养支持在改善术后疲劳的过程中起到了越来越重要的作用。对于结直肠癌患者，术前应常规开展营养筛查，对于营养不良或具有营养风险患者，给予充分的营养支持以改善营养状况。术后早期就给予肠内营养支持，对于那些持续超过6天无法通过饮食满足其60%的基础需求能量的患者，应予以肠外营养支持［26］。同时已有研究表明，支链氨基酸具有抗术后疲劳的作用，可能机制是支链氨基酸纠正术后外周血游离色氨酸/支链氨基酸比例倒置，减少进入中枢的游离色氨酸，使5-HT的合成减少，改善术后疲劳［27］。

本团队研究表明，ω-3多不饱和脂肪酸鱼油脂肪乳能够增强胃癌患者术后细胞免疫与体液免疫功能，并改善术后疲劳状态［9］。我们利用动物实验进一步探究了鱼油改善术后疲劳的机制，发现围手术期使用鱼油能显著降低大鼠外周血白介素-6（IL-6），IL-1β、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的水平，并且能明显升高外周血超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）及谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-PX）活性，这表明鱼油能显著改善大鼠术后的全身炎症反应，增强抗氧化防御能力，从而改善大鼠术后疲劳［28］。此外，我们在动物实验中还发现，亮氨酸可改变大鼠术后脑内5-HT的变化，显著减轻中枢炎性反应，改善大鼠肠道手术后的疲劳程度。然而，亮氨酸对术后疲劳的作用还需要进一步临床研究的验证［29］。

（三）激素治疗

研究证实，人重组生长激素能明显减轻心脏和胃肠道手术术后疲劳［30］，这可能与生长激素纠正分解代谢，调节氮平衡有关。但是生长激素的使用存在其价格过高的问题，并且生长激素是否会增加术后肿瘤复发的风险仍存争议。另外，有研究显示术前使用糖皮质激素能显著减少腹水中的细胞因子水平，改善早期术后疲劳，并有助于早期恢复正常活动。但术前使用糖皮质激素是否增加总体并发症，仍需要大样本高质量的临床研究来验证［31］。

（四）心理干预

手术创伤应激的心理影响多年来已经被证实，手术应激不可避免的使病人感到心理上的威胁，并能表现为术后的疲劳感［32］。给予认知疗法的干预，如术前宣教（详细介绍治疗程序以及术后康复每日目标）、术前鼓励加强患者心肺储备能力、加强对患者的心理辅导等，以期改善患者心理影响，减少术后疲劳。

（五）中医药治疗

国内针对术后疲劳的中医药治疗已有许多报道，治疗方法包括中药、方剂及针灸等［33］。笔者团队近年来围绕人参抗术后疲劳展开了系列的基础和临床研究。在基础研究方面，我们发现人参皂苷Rb1（人参的有效成分之一）能显著改善腹部外科手术后大鼠的术后疲劳综合征，其具体机制包括：（1）激活PI3K/AKT/Nrf2信号通路减轻骨骼肌减轻氧化应激水平；（2）改善骨骼肌能量代谢；（3）下调P-38和NF-κB/p65信号通路的表达，减轻中枢炎症反应；（4）下调海马NMDA受体通路上炎症反应因子的表达，减轻中枢神经元的受损；（5）减轻中枢氧化应激水平；（6）促进中枢神经营养因子的生成［7，19-20，22-23］。在临床研究方面，我们针对腹部外科大手术患者，采用术后早期肠内营养联合参麦注射液治疗，结果表明该疗法有助于缩短住院时间， 促进肌力的恢复，改善机体的营养状态，下调炎症反应水平，减轻术后疲劳程度，加快患者康复［34］。

综上所述，术后疲劳是生物——心理——社会三大因素共同作用的结果，有着非常复杂的病因，其具体发病机制已被部分阐明。但目前为止，尚未有单一的疗法能显著改善术后疲劳综合征，因此在临床上应采取多模式联合的综合治疗以改善术后疲劳综合征，包括减少创伤、改善营养、心理治疗等。中医药治疗对术后疲劳综合征显示出一定的疗效，值得未来进一步的研究。

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Prevention and treatment of postoperative fatigue syndrome after colorectal surgery

Yu Zhen, Ji Yanbin. Department of Gastrointestinal Surgery, Shanghai Tenth People′s Hospital Affiliated to Tongji University, Shanghai 200072, China

Yu Zhen, Email: yuzhen0577@163.com

With the aging of the population and the changes in people′s lifestyle and environment, the incidence of colorectal cancer has been increasing in recent years. Postoperative fatigue syndrome negatively influences the postoperative recovery of patients after colorectal surgery for colorectal cancer. It results in the loss of labor after surgery and causes great economic loss of the society. In this review, we discuss its subjective assessment tools and possible etiological factors, and review the recent progress of the prevention and treatment of postoperative fatigue syndrome in colorectal surgery.

Colorectal neoplasms; Surgical procedures, operative; Postoperative fatigue syndrome; Postoperative recovery

2017-01-12）

（本文编辑：关旭）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2017.03.001

上海市科委支撑计划医学重点项目（No.16411954200）；上海市卫计委重点项目（No.201640013）；同济大学附属第十人民医院特色专科（No.04.01.13006）

200072 同济大学附属第十人民医院胃肠外科

余震，Email：yuzhen0577@163.com

余震, 姬彦彬.结直肠外科术后疲劳综合征防治对策[J/CD].中华结直肠疾病电子杂志, 2017, 6(3): 178-182.