含米诺环素的四联方案在幽门螺杆菌感染复治中的应用价值

张灵云，蓝 宇，樊宇靖，张月霞，王 玘

·临床用药分析·

含米诺环素的四联方案在幽门螺杆菌感染复治中的应用价值

张灵云，蓝 宇*，樊宇靖，张月霞，王 玘

目的 明确含米诺环素的四联方案在幽门螺杆菌(H.pylori)感染复治患者中应用的安全性、患者依从性、根除治疗成功率及其影响因素，以期为临床H.pylori感染复治患者的根除治疗提供新的选择。方法 选择2013年8月—2015年8月于北京积水潭医院就诊的H.pylori感染复治患者180例为研究对象。采用含米诺环素的四联方案，具体为雷贝拉唑(10 mg/次，2次/d)+阿莫西林(1.0 g/次，2次/d)+米诺环素(0.1 g/次，2次/d)+枸橼酸铋钾(220 mg/次，2次/d)；疗程14 d。治疗结束后3～7 d观察患者不良反应情况、依从性；治疗结束后4～12周通过意向性治疗(ITT)分析及遵循方案(PP)分析评估根除治疗成功率。结果 ITT分析纳入180例患者；6例患者因失联、未按时复查，4例患者因依从性差予以剔除，PP分析纳入170例患者。共有56例(31.1%)患者出现不良反应，其中腹泻者31例(55.4%)，头晕失眠者28例(50.0%)，上腹不适、恶心者各23例(41.1%)，各不良反应在停药后均完全消失。依从性好者165例(91.7%)。ITT分析根除治疗成功率为79.4%(143/180)，PP分析根除治疗成功率为84.1%(143/170)。女性患者PP分析根除治疗成功率高于男性(P<0.05)；不同年龄、吸烟情况、既往根除治疗次数、既往根除治疗方案患者PP分析根除治疗成功率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。多元Logistic回归分析结果显示，性别、年龄、吸烟情况、既往根除治疗次数、既往根除治疗方案均不是PP分析根除治疗成功率影响因素(P>0.05)。结论 含米诺环素的四联方案在H.pylori感染患者复治中有较好的根除治疗成功率，安全性及依从性尚可，是H.pylori感染患者复治的新选择。

螺杆菌感染；幽门螺杆菌；米诺环素；再治疗

张灵云,蓝宇,樊宇靖,等.含米诺环素的四联方案在幽门螺杆菌感染复治中的应用价值[J].中国全科医学，2017，20(18)：2237-2240.[www.chinagp.net]

ZHANG L Y,LAN Y,FAN Y J,et al.Minocycline-based quadruple therapy in the retreatment ofHelicobacterpyloriinfection[J].Chinese General Practice，2017，20(18)：2237-2240.

近年来，由于幽门螺杆菌(H.pylori)对多种抗生素耐药率增加，其根除成功率逐年下降，而对于初治失败的复治患者，治疗方案的选择更加困难[1]。国际及国内共识推荐的复治方案均为含铋剂的四联方案[1-2]。但在我国，H.pylori对硝基咪唑类及喹诺酮类抗生素原发耐药率高，对克拉霉素的继发耐药率也很高，而较为敏感的四环素及呋喃唑酮类抗生素不良反应多，目前H.pylori只对阿莫西林继发耐药率低[3]。因此阿莫西林可用于H.pylori感染复治，但缺乏有效的抗生素与其组合成合理的复治方案。

米诺环素是一种半合成四环素，主要通过与细菌核蛋白体30S亚单位在A位特异性结合，阻止肽链延伸和细菌蛋白质合成。米诺环素的脂溶性好，吸收率高，比四环素有更好的抗菌活性；t1/2长，1次/d或2次/d口服即可，使用方便[4]。在体外的药敏试验中，H.pylori对米诺环素的敏感性较好，与四环素类似，且不易发生继发耐药[5]。这些信息均提示米诺环素可作为根除H.pylori药物的一个新选择。但是，目前鲜见含米诺环素的方案用于根除H.pylori的临床研究报道。因此，本研究通过观察含米诺环素的四联方案在H.pylori感染复治中的安全性、患者依从性、根除治疗成功率及其影响因素，以期为临床H.pylori感染复治患者的根除治疗提供新的选择。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2013年8月—2015年8月于北京积水潭医院就诊的H.pylori感染复治患者180例为研究对象。纳入标准：(1)H.pylori感染，近2年内曾进行根除治疗但失败，需要再次进行根除治疗；(2)年龄18～70岁。排除标准：(1)入组前4周曾服用可能影响本研究结果的药物，如质子泵抑制剂(PPI)、H2受体拮抗剂、铋剂或抗生素等；(2)消化道恶性肿瘤患者；(3)上消化道手术患者；(4)严重系统性疾病患者；(5)对本研究中所用药物过敏患者；(6)孕妇或哺乳期妇女；(7)合并其他可能增加治疗不良反应的医学状况患者。本研究经北京积水潭医院伦理委员会审批通过，患者均签署知情同意书。

1.2H.pylori感染标准 快速尿素酶检测、病理涂片染色、13C尿素呼气试验中有2项阳性便确认为H.pylori感染[2]。

1.3 研究方法

1.3.1 治疗方案 采用含米诺环素的四联方案，具体为雷贝拉唑(10 mg/次，2次/d)+阿莫西林(1.0 g/次，2次/d)+米诺环素(0.1 g/次，2次/d)+枸橼酸铋钾(220 mg/次，2次/d)，疗程14 d。雷贝拉唑和枸橼酸铋钾在早晚餐前30 min共同服用，阿莫西林和米诺环素在早晚餐后30 min共同服用。

1.3.2 收集患者一般资料 记录患者性别、年龄、体质指数、吸烟情况(近6个月内每周吸烟20支以上者定义为吸烟)、既往根除治疗次数、既往根除治疗方案等。

1.3.3 观察患者不良反应情况、依从性 治疗结束后3～7 d观察患者不良反应情况、依从性。通过患者实际服用药片数量占应服用药片数量的百分比计算依从性，≥90%为依从性好，80%～<90%为依从性尚可接受，<80%为依从性差。

1.3.4 检测根除治疗成功率 治疗结束后4～12周复查13C尿素呼气试验。试验前患者先呼一口气至空白样本管中密闭存储；用温水完整口服一粒13C胶囊(胶囊在口中破裂将影响检测结果)，空腹静坐30 min后再呼一口气至试验样本管中密闭存储；对空白样本管及试验样本管进行同位素质谱分析，并计算服药前后两管呼出的气体之间13C同位素丰度比值差，即DOB值。整个分析计算过程由计算机控制，DOB值≤4.0者为阴性，提示可能不存在H.pylori感染，即根除治疗成功；>4.0者为阳性，提示可能仍存在H.pylori感染，即根除治疗失败。13C尿素呼气试验前停用PPI、H2受体拮抗剂、铋剂和抗生素至少4周。通过意向性治疗(intention-to-treat，ITT)分析及遵循方案(per-protocol，PP)分析评估根除治疗成功率。ITT分析根除治疗成功率(%)=根除治疗成功患者数量/接受根除治疗患者数量×100%；PP分析根除治疗成功率(%)=根除治疗成功患者数量(依从性≥80%)/接受根除治疗并完成13C尿素呼气试验的患者数量(依从性≥80%)×100%。

2 结果

2.1 一般情况ITT分析纳入180例患者，6例患者因失联、未按时复查，4例患者因依从性差予以剔除；PP分析纳入170例患者。180例患者中，男75例，女105例；平均年龄(48.3±13.9)岁；体质指数(23.7±3.1)kg/m2；吸烟者24例；既往根除治疗次数1～5次；既往根除治疗方案：三联方案(PPI+两种抗生素，疗程7～14d)20例(11.1%)，四联方案(PPI+铋剂+两种抗生素，疗程7～14d)42例(23.3%)，其他方案118例(65.6%)。

2.2 不良反应情况、依从性 共有56例(31.1%)患者出现不良反应，其中腹泻者31例(55.4%)，头晕失眠者28例(50.0%)(4例患者头晕明显，影响正常生活、工作；1例患者严重失眠自行停药后症状完全缓解)，上腹不适、恶心者各23例(41.1%)，各不良反应在停药后均完全消失。依从性≥80%者170例(94.4%)，依从性好者165例(91.7%)。

2.3 根除治疗成功率ITT分析根除治疗成功率为79.4%(143/180)，PP分析根除治疗成功率为84.1%(143/170)。

2.4PP分析根除治疗成功率影响因素单因素分析 女性患者PP分析根除治疗成功率高于男性，差异有统计学意义(P<0.05)；不同年龄、吸烟情况、既往根除治疗次数、既往根除治疗方案患者PP分析根除治疗成功率比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表1)。

2.5PP分析根除治疗成功率影响因素多元Logistic回归分析 以PP分析根除治疗成功率(赋值：成功=1，失败=0)为因变量，性别(赋值：男=1，女=0)、年龄(赋值：<50岁=1，≥50岁=0)、吸烟情况(赋值：是=1，否=0)、既往根除治疗次数(赋值：1次=1，≥2次=0)、既往根除治疗方案(三联方案=1，四联方案=2，其他方案=0)为自变量，进行多元Logistic回归分析，结果显示，性别、年龄、吸烟情况、既往根除治疗次数、既往根除治疗方案均不是PP分析根除治疗成功率影响因素(P>0.05，见表2)。

表1PP分析根除治疗成功率影响因素单因素分析〔n(%)〕

Table1PPanalysisoftheassociatedfactorsforthesuccessrateofH.pylorieradicationwithunivariatemodels

项目例数根除治疗成功率χ2值P值性别5.2520.022 男7356(76.7) 女9787(89.7)年龄(岁)0.2960.586 <508066(82.5) ≥509077(85.6)吸烟1.7390.187 是2418(75.0) 否146125(85.6)既往根除治疗次数(次)1.5580.212 1118102(86.4) ≥25241(78.8)既往根除治疗方案0.8900.641 三联方案2016(80.0) 四联方案4234(81.0) 其他方案10893(86.1)

表2 根除治疗成功率影响因素多元Logistic回归分析

Table 2 PP analysis of the associated factors for the success rate ofH.pylorieradication with multivariate Logistic regression models

变量BSEWaldχ2值P值OR值95%CI性别-0.8920.4703.6020.0580.410(0.163,1.030)年龄-0.1340.4430.0910.7620.875(0.367,2.084)吸烟-0.3010.5740.2760.5990.740(0.240,2.278)既往根除治疗次数0.5720.4531.5940.2071.772(0.729,4.308)既往根除治疗方案 三联方案-0.4610.5020.8430.3580.631(0.236,1.686) 四联方案0.0620.7130.0080.9301.064(0.263,4.303)

3 讨论

本研究结果显示，ITT分析根除治疗成功率为79.4%，PP分析根除治疗成功率为84.1%。H.pylori感染复治患者的治疗比较困难，因为这些患者感染的大多是高耐药菌。本研究并未进行H.pylori的培养及药敏试验，但近期北京的一项研究显示，H.pylori对阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星和四环素的耐药率分别为4.4%、52.6%、54.8%、63.4%和7.3%[3]。在此高耐药率背景下，本研究四联方案的根除治疗成功率尚可被接受。

目前国际上关于米诺环素应用于H.pylori根除治疗的报道较少，只有日本的3例个案报道[6-8]，以及2篇临床研究报道[9-10]。日本的3例个案报道均针对的是多重耐药H.pylori菌株，根据药敏试验选用含米诺环素的三联方案，结果显示根除治疗成功[6-8]。在临床研究中，MURAKAMI等[10]发现，在H.pylori感染初治患者中，含米诺环素的三联方案(疗程7 d)根除治疗成功率为38.5%；在H.pylori感染复治患者中，若患者对甲硝唑敏感，含米诺环素、甲硝唑、雷贝拉唑的方案可以获得85%的根除治疗成功率；但若患者对甲硝唑耐药，含米诺环素、法罗培南和雷贝拉唑方案的根除治疗成功率降至9.5%；只有少数患者有不良反应，且无患者因不良反应停药。而另一项意大利的研究则纳入45例行三线治疗的H.pylori感染患者，随机分为两组：雷贝拉唑/利福布汀/米诺环素/铋剂组和雷贝拉唑/替硝唑/米诺环素/铋剂组，疗程均为10 d，两组ITT分析根除治疗成功率分别为77.7%、51.9%，PP分析根除治疗成功率分别为84.0%、51.9%；只有3例患者出现不良反应，且无患者因不良反应退出研究[9]。在以上2项研究中，米诺环素对H.pylori的根除效果并不理想，但本研究四联方案疗效尚可被接受，考虑其原因，可能在于本研究采用的是加入了铋剂的四联方案，且将其治疗疗程延长至14 d。铋剂可以通过多种机制抑制和杀灭H.pylori，提高根除治疗成功率，且H.pylori对其并无明确耐药性[11]，因此国内国际的共识意见中均建议在标准三联方案H.pylori根除效果不理想的情况下，可加入铋剂组成四联方案，可见其提高根除治疗成功率的疗效已得到公认[1-2]。对于根除治疗方案的疗程，马斯特里赫特IV(Maastricht IV)/佛罗伦萨共识明确指出将三联方案疗程从7 d延长至14 d可将根除治疗成功率提高5%[1]。因此考虑此两项调整可能是本研究根除治疗成功率较理想的主要原因。

本研究中含米诺环素四联方案的根除治疗成功率尚未达到GRAHAM等[12]所提出的理想范畴，仍有可待调整的方面。(1)增加PPI的剂量。众所周知，PPI的抑酸效果可影响根除治疗成功率，而PPI的抑酸效果受宿主CYP2C19代谢基因类型影响；快代谢型患者PPI代谢快，抑酸及H.pylori根除效果差[2]。为避免此影响，本研究选用了理论上受CYP2C19代谢基因类型影响较小的雷贝拉唑[2]。但近年来的研究显示，雷贝拉唑并不能完全消除CYP2C19代谢基因类型的影响[13]；对于快代谢型患者，仍应增加PPI的剂量来保证根除治疗成功率。(2)调整米诺环素与阿莫西林的应用时间。米诺环素与阿莫西林联合应用在抗菌机制上尚有一定争议：四环素类抗生素通过抑制细胞蛋白的合成来快速抑制细菌生长，而这可能会影响阿莫西林与细胞壁作用蛋白的结合，进一步影响其抗菌活性，因此即使细菌对阿莫西林及四环素均敏感，同时应用这两种药物仍可能疗效不佳[3]。但这些均是理论推测，临床研究显示，米诺环素还可以对细菌生物被膜产生抑制作用[14]，米诺环素可与多种β内酰胺类药物联合应用于呼吸系统等感染治疗中，效果理想，但其具体机制尚未清楚[15]。提示在临床应用中，阿莫西林与四环素类抗生素并无明显配伍禁忌。本研究并未探讨其之间的明确抗药性，下一步研究可尝试适当调整二者的应用时间，使其血药浓度的高峰错开，尽量避免药物之间可能的相互作用，也许可以使根除治疗成功率进一步提高。(3)增加阿莫西林的用药频率。阿莫西林是时间依赖性抗生素，每日口服3次或4次，H.pylori根除效果会优于每日2次[16]。

本研究结果显示，女性患者PP分析根除治疗成功率高于男性，可能与女性患者对于H.pylori感染的重视较高，依从性更好有关。但多元Logistic回归分析结果显示，性别、年龄、吸烟情况、既往根除治疗次数、既往根除治疗方案均不是PP分析根除治疗成功率影响因素，也可能与本研究样本量有限有关，性别等因素对PP分析根除治疗成功率的影响尚待进一步研究明确。

本研究尽管有近1/4的患者发生了不良反应，但大多轻微，停药后所有不良反应消失。其他研究也显示，含米诺环素的方案有很好的安全性[8-10]。本研究也有一定的局限性，主要是样本量有限，为单中心研究，影响结果的推广；且未做H.pylori的培养及药敏试验，因此含米诺环素的四联方案对于H.pylori根除效果尚需更大样本的多中心临床研究明确。

综上所述，含米诺环素的四联方案在H.pylori感染患者复治中有较好的根除治疗成功率，安全性及依从性尚可，是H.pylori感染患者复治的新选择。

作者贡献：张灵云、蓝宇进行文章的构思与设计，研究的实施与可行性分析，结果的分析与解释，论文的修订，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理；张灵云、樊宇靖、张月霞、王杞进行数据收集；张灵云进行数据整理，统计学处理，撰写论文，英文的修订。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：崔丽红)

Minocycline-based Quadruple Therapy in the Retreatment ofHelicobacterpyloriInfection

ZHANGLing-yun,LANYu*,FANYu-jing,ZHANGYue-xia,WANGQi

DepartmentofGastroenterology,BeijingJishuitanHospital,Beijing100096,China

Objective To observe the safety,compliance,success rate ofHelicobacterpylori(H.pylori) eradication and associated factors of minocycline-based quadruple therapy in the retreatment ofH.pyloriinfection,so as to provide a new regimen for the retreatment ofH.pyloriinfection.Methods One hundred and eighty patients retreated forH.pyloriinfection in Beijing Jishuitan Hospital from August 2013 to August 2015 were selected as the subjects.Patients were assigned to a 14-day treatment with minocycline-based quadruple therapy comprising of rabeprazole(twice a day,10 mg each time),amoxicillin(twice a day,1.0 g each time),minocycline(twice a day,0.1 g each time),colloidal bismuth subcitrate(twice a day,220 mg each time).The adverse reactions and compliance were observed 3-7 days after treatment and eradication rate ofH.pyloriwas evaluated by intention to treat(ITT) analysis and per-protocol(PP) analysis 4-12 weeks after treatment.Results ITT analysis included 180 patients.PP analysis enrolled in 170 patients,the other 10 were excluded due to loss to follow-up and untimely reviewing(6 cases),and poor compliance(4 cases).There were 31.1% patients(56/180) with adverse reactions.Among them,55.4%(31/56) had diarrhea,50.0%(28/56) had dizziness and insomnia,41.1%(23/56) with epigastric discomfort and 41.1%(23/56) with nausea.All of the adverse reactions completely disappeared after treatment.One hundred and sixty-five(91.7% of 180) cases had good compliance.The success rate ofH.pylorieradication by the treatment was 79.4%(143/180) showed by ITT analysis,and 84.1%(143/170) revealed by PP analysis.Female patients had higher eradication rate ofH.pyloriby the treatment than male patients demonstrated by PP analysis(P<0.05).PP analysis found that,age,history of smoking,number and regimens of previous eradication treatment ofH.pyloridid not cause the differences in the success rate ofH.pylorieradication between the subjects(P>0.05).PP analysis with multivariate Logistic regression models showed that gender,age,history of smoking,the number and regimen of previous eradication treatment ofH.pyloriwere not the associated factors for the success rate ofH.pylorieradication(P>0.05).Conclusion For patients with retreatment ofH.pyloriinfection,minocycline-based quadruple therapy can be a new regimen for selection,for it has a relatively good eradication rate ofH.pyloriwith fair safety and compliance.

Helicobacter infections;Helicobacterpylori;Minocycline;Retreatment

R 516

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.18.014

2016-09-11；

2017-03-16)

100096 北京市，北京积水潭医院消化科

*通信作者：蓝宇，主任医师，教授；E-mail：15901271359@163.com

*Correspondingauthor:LANYu,Chiefphysician,Professor;E-mail:15901271359@163.com