小剂量替罗非班联合瑞替普酶在青中年急性心肌梗死溶栓治疗中的应用

武国霞, 柳军伟, 江军花, 贾爱堂, 郭秀芳

(河北省邯郸市涉县医院 心内科, 河北 邯郸, 056400)



论 著

小剂量替罗非班联合瑞替普酶在青中年急性心肌梗死溶栓治疗中的应用

武国霞, 柳军伟, 江军花, 贾爱堂, 郭秀芳

(河北省邯郸市涉县医院 心内科, 河北 邯郸, 056400)

目的 探讨小剂量替罗非班用于青中年急性心肌梗死(AMI)溶栓治疗的效果及安全性。方法 选取120例AMI患者，按照随机数字表法分成A组和B组。A组给予瑞替普酶联合小剂量替罗非班[0.05 μg/(kg·min)]静滴维持, B组给予瑞替普酶联合常规剂量替罗非班[0.1 μg/(kg·min)]静滴维持。比较2组的血管再通率、血小板聚集率、凝血和纤溶相关指标水平、主要临床事件及出血并发症发生情况。结果 A组的血管再通率为76.67%, 与B组的81.67%比较无显著差异(P>0.05); 2组治疗后的血小板聚集率较治疗前均显著下降(P<0.05); 2组治疗后的Fg和D-D指标水平显著下降, PLT和t-PA指标水平显著升高(P<0.05); 治疗1个月后, 2组主要临床事件发生率无显著差异(P>0.05); A组的出血并发症总发生率显著低于B组(P<0.05)。结论 小剂量替罗非班治疗AMI的溶栓效果与常规剂量相近，但出血并发症较少，安全性较高。

急性心肌梗死; 瑞替普酶; 替罗非班; 小剂量; 出血

急性ST段抬高性心肌梗死(AMI)是因冠状动脉粥样斑块破裂、血小板黏附聚集，导致血栓形成、冠状动脉管腔完全闭塞而引起急性缺血性心肌坏死，及早进行血运重建、血管再通是改善预后的关键[1-2]。瑞替普酶可通过降解冠状动脉管腔中血栓的纤维蛋白，达到溶栓目的。替罗非班是血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，通过阻止糖蛋白Ⅱb/Ⅲa与血栓中的纤维蛋白结合来发挥抗血小板交联、聚集作用[3]。本研究采用小剂量替罗非班治疗青中年男性AMI患者，探讨小剂量替罗非班的溶栓疗效及安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年5月—2016年12月在本院就诊的120例AMI男性患者，年龄18～60周岁，均符合中华医学会心血管病学分会制定的《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南(2015年版)》相关诊断标准[4]: 缺血性胸痛持续≥30 min, 且含服硝酸甘油无缓解; 心电图 ST 段在≥2 个相邻导联有弓背样抬高，胸导联≥0.2 mV, 肢体导联≥0.1 mV; 心肌酶肌酸激酶同工酶(CK-MB)和(或)血清肌钙蛋白I(TnI)大于正常2倍以上。排除标准: ① 严重贫血、血小板减少、有出血倾向或者出血性疾病; ② 顽固性高血压; ③ 心源性休克; ④ 糖尿病视网膜病变; ⑤ 主动脉夹层、肺栓塞; ⑥ 严重肝肾功能不全、心脏疾病、恶性肿瘤、感染; ⑦ 近期有外科大手术史、上消化道穿孔史、脑卒中史、陈旧心肌梗死病史; ⑧ 2 d内接受过静脉溶栓治疗; ⑨ 对替罗非班、瑞替普酶、阿司匹林肠溶片、氯吡格雷过敏; ⑩ 不愿配合治疗和复查者。按随机数字表法将入选对象分成A组和B组，每组60例。2组的年龄、体质量、发病至溶栓时间、梗死部位等资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性，见表1。

表1 2组的一般资料比较

1.2 治疗方法

所有患者入院30 min内实施静脉溶栓，静脉溶栓之前需负荷阿司匹林肠溶片300 mg及氯吡格雷300 mg。A组：瑞替普酶[商品名：瑞通立; 生产厂家：昂德生物药业有限公司; 批准文号：国药准字S20070023] 10 mg溶于10 mL生理盐水，静脉推注2 min以上，间隔30 min后再静脉推注1次，剂量相同。替罗非班[通用名：盐酸替罗非班氯化钠注射液; 商品名：欣维宁; 生产厂家：远大医药(中国)有限公司; 批准文号：国药准字H20041165] 0.4 μg/(kg·min)静脉滴注30 min, 间隔2 h后再以0.1 μg/(kg·min)静脉滴注24～72 h。B组：瑞替普酶的用法用量及替罗非班的起始静滴剂量与A组的相同，维持剂量改为0.05 μg/(kg·min), 维持时间24～72 h。

1.3 观察指标

冠状动脉血管造影技术检查心肌血流灌注情况，采用心肌梗塞溶栓疗法研究(TIMI)血流分级标准判定血管再通的效果: 0级，血管闭塞，血流无灌注; I级，血管部分闭塞，血流未能充盈远端; Ⅱ级，血管通畅，血流可完全充盈远端，但充盈和清除速度延缓; Ⅲ级，血管通畅，血流充盈正常并可迅速清除。血管再通率=(Ⅱ级+Ⅲ级)/总例数×100%。同时，比较2组治疗前及治疗1个月后的凝血、纤溶功能相关指标水平，使用北京普利生LBY-NJ4A血小板聚集仪，以比浊法测定血小板聚集率，试剂盒由上海信帆生物科技有限公司提供; 使用美国IL公司ACL-TOP700型全自动血凝仪以凝固法测定纤维蛋白原(Fg)，采用免疫散射比浊法测定D-二聚体(D-D), 发色底物法测定组织型纤溶酶原激活物(t-PA), 荧光染色法测定血小板计数(PLT)，所有试剂盒均由上海酶联生物科技有限公司提供。比较2组治疗1个月内发生的主要临床事件(如死亡、心源性休克、再发心肌梗死等)及出血并发症的严重程度。出血的严重程度由全球梗死相关动脉开通策略(GUSTO)出血分级标准判定：重度为颅内出血或血流动力学受损且需要干预; 中度为需要输血，但未引起血流动力学受损; 轻度为不满足中度、重度出血标准。

1.4 统计学方法

应用SPSS 13.0统计软件进行分析，计数资料以百分率(%)表示，组间比较采用χ2检验，计量资料以均数±标准差表示，采用t检验,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组血管通畅率和血小板集聚率比较

A组的血管再通率为76.67%, 与B组的81.67%比较差异无统计学意义(P>0.05); A组、B组治疗后的血小板聚集率均显著下降(P<0.05), 2组组间血小板聚集率比较差异无统计学意义(P>0.05), 见表2。

2.2 2组凝血、纤溶相关指标水平比较

A组、B组治疗后的Fg、D-D指标水平均显著下降(P<0.05), A组、B组治疗后的PLT、t-PA指标水平均显著升高(P<0.05), 但2组组间的凝血、纤溶相关指标水平比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表3。

表2 2组的血管再通情况及血小板聚集率变化比较

与治疗前比较, *P<0.05。

表3 2组治疗前后的凝血、纤溶相关指标水平比较

与治疗前比较, *P<0.05。

2.3 2组主要临床事件发生情况比较

A组治疗1个月内的主要临床事件发生率与B组比较无显著差异(P>0.05), 见表4。

表4 2组的主要临床事件发生情况比较[n(%)]

2.4 2组出血并发症比较

A组的出血并发症总发生率为8.33%, 显著低于B组的21.67%(P<0.05), 见表5。

表5 2组的出血事件发生率比较[n(%)]

与B组比较, *P<0.05。

3 讨 论

急性心肌梗死是心血管内科的危急症，具有发病急、致残和致死率高等特点。早期开通血管再灌注可挽救濒死心肌[5], 有效改善预后。瑞替普酶是第3代溶栓剂，属于重组组织型纤溶酶原激活剂的单链非糖基化缺失变异体，可以进入冠状动脉管腔血栓内部激活纤维蛋白酶原，发挥溶栓作用，提高再灌注机会和速度。替罗非班是一种非肽类酪氨酸衍生物，能够选择性与血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体特异结合[6], 以达到阻止纤维蛋白原与该受体结合的目的，从而阻止血小板交联和聚集，抑制血小板介导的血栓形成; 与纤溶药物瑞替普酶联用，可解聚富血小板血栓中的血小板团，进而使纤维蛋白暴露增加[7], 促进纤溶，增强溶栓效果，提高血管再通率，减少顽固性心绞痛、心源性休克、再发心肌梗死等临床事件发生。

血小板聚集率是反映血小板功能的重要指标，血小板聚集率越高意味着血小板容易聚集形成血栓的可能性越大。本研究中A组、B组治疗后的血小板聚集率均明显下降，提示替罗非班与瑞替普酶合用可有效抑制血小板活化所导致的急性血管血栓形成。Fg是纤维蛋白的前体，在凝血过程中，可溶性的Fg会转化成不可溶的纤维蛋白[8], 致使机体处于高凝状态，促进血小板的聚集，加速动脉血栓的形成和发展。D-D是由纤维蛋白单体经交联后被纤溶酶水解产生的物质，该降解产物可准确反映纤维蛋白溶解功能，是血管内凝血的关键指标。D-D水平升高，表明机体内存在频繁的继发性纤溶，增大血栓形成的危险性。本研究中A组、B组治疗后的Fg、D-D指标水平均明显下降，提示替罗非班与瑞替普酶合用能够促进纤溶、降低血栓风险[9]。PLT是一种具有生物活性的小块胞质，既可催化Fg转化成纤维蛋白共同形成凝血块，又可释放肾上腺素促进血管收缩，有助于止血。t-PA是一种与纤维蛋白有高度亲和力的单链糖蛋白，能激活纤溶酶原，降解血栓中不可溶的纤维蛋白[10], 是机体纤溶系统的关键物质。本研究中A组、B组治疗后的PLT、t-PA指标水平均明显升高，提示替罗非班与瑞替普酶合用能纠正因冠状动脉血栓形成继发PLT消耗性减少、加强t-PA促溶栓效应[11-14]。

出血是替罗非班治疗急性心肌梗死的最主要并发症，可能会导致血流动力学异常而增加死亡的风险[15-17]。因此，临床上对于替罗非班的使用剂量问题仍存在一定争议，一方面认为高剂量替罗非班更能有效防止急性或亚急性血栓形成[18-19]; 另一方面认为高剂量替罗非班易增加出血风险而未能达到最佳获益风险比。本研究中A组的出血总发生率仅为8.33%, 较B组的21.67%明显更低，提示小剂量替罗非班可明显降低抗凝和溶栓时可能出现的出血风险。由此可见，小剂量替罗非班治疗急性心肌梗死，既可有效抗血栓和促纤溶、提高血管再通率，又能减少出血并发症发生，安全可靠。

[1] 王刚, 王冬梅, 丁超. 急性ST段抬高型心肌梗死的治疗新进展[J]. 创伤与急危重病医学, 2014, 2(1): 26-29.

[2] 李正章, 薛豪平, 程石, 等. 不同时间窗冠状动脉介入治疗对急性ST段抬高心肌梗死患者左室功能及远期预后的影响[J]. 湖南师范大学学报: 医学版, 2015, 12(6): 61-64.

[3] 唐良秋, 张晓静, 陈云宪, 等. 超选择冠状动脉内注射替罗非班联合血栓抽吸对急性ST段抬高心肌梗死患者预后的影响[J]. 中国介入心脏病学杂志, 2015, 23(8): 436-441.

[4] 中华医学会心血管病学分会, 中华心血管病杂志编辑委员会. 急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南[J]. 中华心血管病杂志, 2015, 43(5): 380-393.

[5] 王海波, 黄宜杰, 吴强, 等. 替格瑞洛与氯吡格雷对急性ST段抬高型心肌梗死的临床疗效对比研究[J]. 中国循环杂志, 2014, 29(8): 574-577.

[6] 李艳玲, 李敏, 江慧琳, 等. 急性ST段抬高型心肌梗死患者预后的危险因素分析[J]. 广东医学, 2014, 35(24): 3817-3820.

[7] 郑爱娣, 王咏梅, 徐静, 等. 大剂量与常规剂量氯吡格雷联合替罗非班治疗急性心肌梗死的对比研究[J]. 临床药物治疗杂志, 2014, 12(2): 40-42.

[8] Zhang L, Lu Y, Sun J, et al. Subthreshold vagal stimulation suppresses ventricular arrhythmia and inflammatory response in a canine model of acute cardiac ischaemia and reperfusion[J]. Experimental physiology, 2015, 101(1): 41-49.

[9] 孟帅, 李红, 金泽宁. 急性ST段抬高型心肌梗死患者介入治疗中早期应用替罗非班的疗效评价[J]. 心肺血管病杂志, 2015, 34(4): 253-257.

[10] Speich H E, Furman R R, Lands L T, et al. Elevating local concentrations of GPIIb-IIIa antagonists counteracts platelet thrombus stability[J]. Journal of Thrombosis and Thrombolysis, 2013, 36(1): 31-41.

[11] 赵榆华, 傅宴, 雷婷, 等. 替罗非班联合血栓抽吸在急性ST段抬高型心肌梗死急诊PCI中的疗效及安全性[J]. 广东医学, 2014, 35(13): 2056-2058.

[12] 赵雪峰, 范兆普, 李晓岚, 等. 抽吸联合替罗非班对血栓患者心功能及预后的影响[J]. 湖南师范大学学报: 医学版, 2015, 12 (1): 80-82.

[13] 李益民, 黄进, 陆治平, 等. 替罗非班对ST段抬高型急性心肌梗死患者血小板微粒的影响[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2014, 19(12): 1403-1406.

[14] 陈小亮, 刘向儒. 丹红对非ST段抬高心肌梗死血清MCP-1及H-FABP的影响[J]. 中华全科医学, 2013, 11(9): 1378-1379.

[15] 孙丽静. 高维持剂量氯吡格雷对急性心肌梗死患者PCI术后血小板聚集率和 hs-CRP水平的影响[J]. 实用临床医药杂志, 2014, 18(13): 7-9.

[16] 刘科卫, 李晓燕, 张国明. 不同剂量瑞舒伐他汀对急性心肌梗死择期介入治疗患者近中期预后的影响[J]. 第三军医大学学报, 2013, 35(6): 576-579.

[17] 赵玉勤, 何家富, 李彬, 等. 瑞替普酶联合替罗非班对老年急性心肌梗死患者微循环及凝血状态的影响[J]. 海南医学院学报, 2014, 20(11): 1496-1498.

[18] 梁健球, 白书昌, 许顶立. 心肌梗死后心力衰竭患者经不同剂量培哚普利治疗后心肌能量消耗水平的变化[J]. 南方医科大学学报, 2012, 32(12): 566-568.

[19] 王树东, 丁丽娟, 耿嘉男, 等. 银丹心脑通软胶囊对大鼠急性心肌梗死后心肌组织中骨桥蛋白表达的影响及其心肌保护作用机制[J]. 吉林大学学报: 医学版, 2014(3): 564-568.

Application of low dose tirofiban combined with reteplase in the thrombolytic treatment of young and middle-aged patients with acute myocardial infarction

WU Guoxia, LIU Junwei, JIANG Junhua, JIA Aitang, GUO Xiufang

(Department of Cardiology, Shexian County Hospital in Handan City, Handan, Hebei, 056400)

Objective To investigate the efficacy and safety of low dose tirofiban combined with reteplase in the thrombolytic treatment of young and middle-aged patients with acute myocardial infarction (AMI). Methods A total of 120 AMI patients were selected and randomly divided into group A and group B, 60 cases in each group. The patients in the group A were given reteplase combined with low dose of tirofiban [0.05 μg/(kg·min)], and the patients in the group B were given reteplase combined with routine dose of tirofiban [0.1 μg/(kg·min)]. The vascular recanalization rate, the platelet aggregation rate, the levels of coagulation and fibrinolysis related indicators, the main clinical events and bleeding complications were compared between two groups. Results The vascular recanalization rate of group A was 76.67%, which was similar to 81.67% of group B (P>0.05). After treatment, the platelet aggregation rate were significantly lower than that before treatment in both groups (P<0.05). After treatment, the levels of Fg and D-D were significantly lower than those before treatment in both groups, and the levels of PLT and t-PA were significantly higher than those before treatment (P<0.05). After one month of treatment, there was no significant difference in incidence rate of clinical events between two groups (P>0.05). The incidence rate of bleeding complications in group A was significantly lower than the group B (P<0.05). Conclusion The thrombolytic effect of low dose tirofiban on treatment of AMI is similar to that of the conventional dose, but it can reduce the risk of bleeding and improve medication safety.

acute myocardial infarction; reteplase; tirofiban; low dose; bleeding

2017-01-20

河北省邯郸市科学技术研究与发展计划项目(1623208115ZC)

R 542.2

A

1672-2353(2017)11-001-04

10.7619/jcmp.201711001