WHO 2016中枢神经系统肿瘤分类概述

张鹏幸，刘 楠，刘波延，涂艳阳

（1第四军医大学唐都医院实验外科，陕西 西安 710038；2西安市铁一中学，陕西 西安 710054）

WHO 2016中枢神经系统肿瘤分类概述

张鹏幸1，刘 楠1，刘波延2，涂艳阳1

（1第四军医大学唐都医院实验外科，陕西 西安 710038；2西安市铁一中学，陕西 西安 710054）

随着对常见或罕见肿瘤发生的遗传学基础逐步阐明，主要以形态学概念作为定义标准的WHO 2007分类已经受到严峻挑战．病理学家通过结合组织病理学和分子特征，在WHO 2016中枢神经系统肿瘤分类中增加了部分新认识的肿瘤实体和变体，删除了部分肿瘤类型或诊断术语，对某些肿瘤的诊断、分级及分型进行了修订．WHO肿瘤分级从2007版过渡到新的WHO 2016版的过程中临床神经病理学家接受挑战的同时，也通过很多新的诊断方法增加了对脑肿瘤的认识，新版的WHO 2016分类可能是从最早的WHO 1979分类标准以来变化最大的，因此，需要所有神经肿瘤领域的专家对这一新概念能有更充分的认识及理解．本文主要通过对WHO 2016中枢神经系统肿瘤分类进行解读，希望WHO 2016中枢神经系统肿瘤分类系统能使临床、实验室研究和流行病学的研究更便利，并且改善脑肿瘤患者的生存．

WHO 2016中枢神经系统肿瘤分类；组织病理学；分子特征

0 引言

过去的一个世纪中，脑肿瘤的分类在很大程度上基于肿瘤组织学发生的概念，肿瘤根据微观中的相似和不同之处来假定其细胞起源和分化水平．这些组织学的特征主要依赖于光学显微镜下HE染色，免疫组织化学染色显示相关蛋白质和部分超微结构特征［1］．虽然脑肿瘤的分类目前仍在很大程度上依赖于组织学检查，但近20年来，部分脑肿瘤的遗传学发生基础已被阐明，这些都有助于对肿瘤的分类［2］．一些基因改变在2007版中已经熟知，但是当时并没有认为这些变化可能会用来定义特定的病变，不过，它们还是在传统组织学为基础的分类下提供了预后或预测数据．

2016世界卫生组织（World Health Organization，WHO）中枢神经系统（central nervous system，CNS）肿瘤分类是在2007版本的概念和实践上的进一步推进．新的WHO CNS分类系统首次针对大多数肿瘤在组织学分型基础上增加了分子分型来分类，从而建立了分子时代CNS肿瘤诊断的新概念［3］．本文首先对WHO CNS分类进行了概述，并着重阐述了WHO 2016分类的修改以及新列出的肿瘤实体．2016 CNS WHO分类主要在弥漫型胶质瘤、髓母细胞瘤和其它胚胎性肿瘤中进行了重分类，包含了结合组织学和分子学特征的新名称定义原则．2016版增加了部分新的肿瘤，删除了部分不再与诊断和生物学相关的名称、变化和形式等．其它需要指出的变化还包括在非典型性脑膜瘤中增加脑组织侵犯作为一个诊断标准，在新的单独神经纤维瘤／血管外皮细胞瘤联合体中引入了软组织类型分级系统，这种分型系统不同于其它CNS分型系统［3］．总之，希望通过对2016 CNS WHO分类系统进行深入解读能使临床、实验室研究和流行病学的研究更便利，并且改善脑肿瘤患者的生存质量．

1 WHO中枢神经系统肿瘤分类概况

1．1 肿瘤分类的发展 关于脑肿瘤分类的第一份报告由病理学家Rudolf Virchow在1863年首次出版［4］．1926年，Cushing和Bailey提出了沿用至今的肿瘤实体的绝大多数术语［5］．此外，这些学者介绍了关于发育中的大脑和不同类型的脑肿瘤之间的潜在关系的第一个理论．在1949年，Kernohan及其同事提出了一个完全不同的脑肿瘤分类概念［6］．该分类概念显著减少了脑肿瘤实体的数量，并首次引入了肿瘤分级的概念．基于世卫组织的脑肿瘤分类首先由Zülch及其同事于1979年提出并出版［7］，基本上沿用了Cush⁃ing和Bailey的术语，并将其与Kernohan的分级概念相结合．1988年，Daumas⁃Duport和Scheithauer出版了另外一种脑肿瘤分级系统，被称为St Anne⁃Mayo分级方案，在接下来的几年中得到学术界一定的认可［8］．WHO分类的第二版于1993年出版［9］，第三版和第四版分别于2000年［10］和2007年发布［1］．

随着对常见或罕见肿瘤发生的遗传学基础逐步阐明，主要以形态学概念作为定义标准的WHO 2007分类已经受到严峻挑战．2014年，在荷兰哈勒姆举行的国际神经病理联合会议建立了将分子病理结果加入脑肿瘤诊断的指南，并通过了2007版中枢神经系统肿瘤分类修订的流程［11］．2016年，WHO在20个国家117名研究者的工作基础上，采纳了多名神经病理和神经肿瘤专家的意见，在2007版的基础上首次对大多数脑肿瘤增加了分子分型．2016 WHO中枢神经系统肿瘤分类还增加了部分新认识的肿瘤，删除了部分肿瘤类型或诊断术语，对某些肿瘤的诊断、分级及分型进行了修订［3］．虽然该分类官方仅定义为2007第4版的修订版，但在肿瘤分类方法上具有突破性进展．

1．2 WHO肿瘤分类命名法 结合组织病理学和分子特征的诊断需要尽可能使用标准化的诊断术语．总的来说，WHO 2016 CNS标准参照血液／淋巴系统诊断体系．CNS诊断包含组织病理诊断加基因特征，如：弥漫星形细胞瘤⁃IDH突变和髓母细胞瘤⁃WNT激活型．具有超过一个表型者，在名称中加上表型：少突胶质细胞瘤⁃IDH突变和1p／19q联合缺失．如果肿瘤缺乏基因突变，则描述为野生型，如胶质母细胞瘤⁃IDH野生型［12］．值得注意的是在WHO 2016肿瘤分类中引入术语NOS（not otherwise specified），应用于①材料不可测试（例如，DNA降解）；②局部神经⁃病理实验室不能进行所需的检测（例如，1p／19q FISH分析不成立）；③特定肿瘤实体仅由特定分子的改变定义，但不能被检测到［例如，C19MC⁃阴性多层细胞菊型团的胚胎性肿瘤（embryonal tumor with multilay⁃ered rosettes，ETMR），NOS］．NOS并不是限定一个整体，而是指不能分类进入任何限定的肿瘤分类组中．因此，NOS分类代表一类我们没有足够的病理学、基因学和临床特征的诊断，需要进一步的研究来细化其分类［13］．

对于格式和字体．斜体字被用来指示基因符号（如ATRX），但是不包括基因家族（IDH，H3）．最后，WHO分级用罗马字（Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ和Ⅳ）而不是阿拉伯数字（1，2，3，4）．

2 WHO 2016肿瘤分类的原则和挑战

在对最新提出的WHO 2016分类［3］的各种讨论中，WHO分类专家的焦点主要聚集在：首先有学者反对目前WHO的分级模式的观点．其依据为旧的Zülch WHO等级概念是基于患者接受完全切除术后不做任何额外治疗的生存时间进行等级划分的［7］，而放射和／或化疗被认为是时下大多数恶性脑肿瘤的标准治疗程序，导致根据Zülch的概念进行生存分析的临床数据的可用性受到显着限制．然而，这种针对脑肿瘤分级的基础之一的一般评判并未被深究．其次是WHO 2016肿瘤分类中纳入非组织信息的问题．比如仅根据在显微镜下已知的形态特征及其常见放射学特征（包括MRI上的对比度增强）来定义纤维性星形细胞瘤［13］．最后也是最主要争论点是将分子病理学纳入WHO 2016肿瘤分类中，这也是出现以下三种问题需要做的：①如果分子检测不可行；②如果组织学和遗传学不一致（例如，1p／19q联合缺失的弥漫性星形细胞瘤）；③如果必须定义特异性测定（例如，用于1p／19q分析的FISH）［13］．

根据在血液病理学中的成功案例［14］，Louis提出在脑肿瘤分类中纳入分层诊断（layered diagnosis）的概念，将组织学与分子病理学结合起来［2］．这个概念得到哈莱姆共识会议专家的批准［11］，并应用于WHO脑肿瘤分类修订版第四版［3］：第一层为综合诊断，第二层为组织学诊断，第三层为WHO等级，第四层为分子信息．分层诊断的概念主要应用了顶部层，层1用于最终的综合诊断，仅适用于所有低层的信息可用的情况．层2包括组织学分类（例如毛细血管与少突胶质细胞瘤），层3 WHO分级（例如，WHOⅡ级与Ⅲ级）和第4层分子特征（例如IDH⁃突变，1p／19q联合缺失）．在分层诊断这个纯粹的概念中，神经病理学家允许在没有分子数据的情况下仅做出层2和／或3诊断，并提出这是一个不完整的综合层1诊断．

针对分子标记物纳入WHO肿瘤分类的争论点主要是如此先进和昂贵的试验在发展中国家的可行性问题．然而淋巴瘤和白血病的WHO分类已经表明应用WHO定义的分子标记物对肿瘤实体进行定义的可行性，并被广泛认知接受［14］．负责修订第四版WHO脑肿瘤分类的专家讨论并最终核准了一些分子测试的标准和规则．首先，他们没有定义分子测试的特定试验．例如，通过FISH、LOH标记物、阵列CGH或其他当地可用技术对1p／19q分析都是许可的．其次，主要是试图定义分子实体来避免基于DNA的测定，特别是当分子或替代抗体可进入细胞（例如，检测H3．3K27M蛋白突变的抗体作为潜在的H3F3A K27M突变的替代标记）［3］．

3 WHO 2016脑肿瘤分类的修订

本节主要解读WHO 2016分类［3］中的修改以及新列出的肿瘤实体，涉及修订的组别包括：弥漫性浸润胶质瘤（diffusely infiltrating gliomas）、其他星形细胞瘤、室管膜瘤（ependymomomas）、神经元和混合神经元胶 质 瘤 （neuronaland mixed neuronal⁃glial tumors）、胚胎肿瘤（embryonal tumors）、周围神经肿瘤（tumor of the peripheral nerves）以及脑膜瘤（meningiomas）．

3．1 弥漫性浸润胶质瘤 这类脑肿瘤主要包括少突神经胶质瘤（oligodendrogliomas）、弥漫性浸润星形细胞瘤（diffusely infiltrating astrocytomas）、胶质母细胞瘤（glioblastomas）、弥漫性中线胶质瘤⁃H3 K27M⁃突变（diffuse midline glioma，H3 K27M⁃mut）组成．自从WHO 2007分类出版之后，寻找不同重要的分子特征大大改善了对这些肿瘤的基因层面的理解．尤其是在这些肿瘤中对 IDH1和 IDH2高频突变的识别［15－16］显著影响了对它们的定义，进而导致在最新的WHO 2016分类中对这些肿瘤实体的重新定义［3］．

根据WHO 2016 CNS肿瘤分类，少突神经胶质瘤被定义为是伴有IDH突变和1p／19q联合缺失的弥漫性浸润胶质瘤．对于少突胶质细胞瘤的诊断，目前要求通过对基因IDH1和IDH2进行测序来确定IDH状态，以防肿瘤不表达突变的IDH1 R132H蛋白．少突神经胶质瘤NOS被定义为是IDH和1p／19q状态无法测定或测定失败［3］．关于少突神经胶质瘤的一个未解决问题是其分级的预后相关性．在依据IDH突变分层后，三项回顾性研究未能观察到少突胶质细胞瘤WHOⅡ级患者与间变性少突神经胶质瘤WHOⅢ级患者之间的存活率的显著差异［17－19］．同样的TCGA数据未能鉴定出仅在间变性少突胶质细胞瘤中出现的遗传标记，从而也引起了对组织学驱动的分级概念的质疑［20］．然而，由于缺乏前瞻性试验，这种分级问题仅被提及但不适用于在目前的WHO脑肿瘤分类中整合Ⅱ级和Ⅲ型少突胶质细胞瘤．

弥漫性浸润星形细胞瘤也会根据存在（大多数情况）或不存在IDH突变进行遗传上的定义．与少突神经胶质瘤不同的是仍然需要进行星形细胞表型诊断，而相似之处是如果IDH1 R132H免疫组化为阴性，则必须执行IDH1和IDH2测序，只有在无法确定IDH状态的情况下才允许使用NOS［3］．在遗传学上，经典的弥漫性浸润星形细胞瘤IDH⁃突变几乎在所有病例中都伴有TP53改变（主要是突变）以及在大部分病理中出现ATRX突变［17，20］．关于星形细胞瘤分级的预后意义，类似于具有IDH⁃突变状态的少突胶质细胞瘤中提到的，且IDH分层后星形细胞瘤中丧失预后意义也有报道［17－18，21－22］．

表1 弥漫性浸润胶质瘤的分组中新的肿瘤实体、变体概要

与其他弥漫性浸润胶质瘤相一致，胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）现在也是根据 IDH状态定义的［3］．然而，GBM中发生de⁃novo的IDH突变频率只有5%左右［15］．因此，在IDH1 R132H的IHC结果为阴性的情况下，仅在患者年龄小于55岁时和患者病史中存在低度病变才推荐进一步的IDH1和IDH2测序．GBM的其他遗传和预后相关特征不纳入新的WHO版本中，例如 MGMT启动子甲基化［23］或H3F3A G34突变体［24］．WHO 2007年分类［1］中关于GBM的一些组织学变体和模式现已被某些其他类型替代，其中具有少突胶质细胞瘤特征的胶质母细胞瘤模式因大量研究报告表明其定义标准不太准确，而被最新发布的WHO分类删除．

作为一个完整的新实体，弥漫性中线神经胶质瘤WHOⅣ级K27M⁃mut已经在新的WHO 2016分类中建立［3］．该实体在弥漫性浸润性胶质瘤伴有大量星形细胞分化的情况下，主要是通过基因编码的组蛋白H3．3（H3F3A）、H3．1（HIST1H3B）和H3．2（HIST1H3C）的K27M突变进行分子定义，这些肿瘤中约80%携带H3F3A突变体，20%携带 HIST1H3B突变，而HIST1H3C突变极少发生［25］．根据分子病理学结合组织病理学的规则，这些肿瘤的H3突变体的检测优于形态学外观，甚至可以预测低度病变［26］，并执行WHOⅣ级的分配．弥漫性中线神经胶质瘤H3 K27M⁃mut在所有中线CNS室中从间脑开始到脊髓生长．由于可以使用H3．3 K27M突变的蛋白抗体［27］，因此HIST1H3B突变只需进行基因检测．

值得注意的是，两种弥漫型星形细胞瘤的变种：原浆型星形胶质细胞瘤和纤维型星形胶质细胞瘤已从WHO分类中删除．前者由于诊断定义含糊、使用不多，且具有该型组织学表现的肿瘤往往表现为其它更精细的病变；而后者诊断几乎与所有标准弥漫型星形细胞瘤重叠．此外，大脑神经胶质瘤病（gliomatosis cerebri）作为一种独立的变体也从WHO 2016分类中删除，它在多种胶质瘤（如IDH突变的星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤以及IDH野生型的胶质母细胞瘤）中作为一种生长模式存在［3］．

3．2 其他星形细胞瘤 除了上述的星形胶质瘤外，还有毛细胞星形细胞瘤WHOⅠ级、毛细胞粘液样星形细胞瘤、室管膜下巨细胞星形细胞瘤WHOⅠ级、多形性黄瘤细胞瘤WHOⅡ级、间变性多形性黄瘤细胞瘤WHOⅢ级（斜体标注为修订实体／变体）［3］．在本组中修订的部分为：①WHO专家们决定不再为特定类别的星形细胞瘤分配特定的等级［3］．因为在之前的WHO 2007分类中，毛细胞粘液样星形细胞瘤被定义为WHOⅡ级［1］．然而在分类后的几年中，明显发现毛细胞星形细胞瘤与毛细胞粘液样星形细胞瘤具有广泛的组织学和遗传重叠，且在后者的疾病过程中发现毛细胞和毛细胞粘液样特征并不稳定，并会在一定时间后成熟转变为前者［28］．②间变性多形性黄瘤细胞瘤WHOⅢ级（PXAⅢ）作为一种新的肿瘤实体已被纳入新的WHO 2016年分类［3］．其定义参照多形性黄瘤细胞瘤WHOⅡ（PXAⅡ），只要求在十个HPF下有五个或更多的视野显示出有丝分裂现象．但是由于可能出现坏死且其生物学意义尚不清楚，因此并未被进一步探讨．PXAⅢ中的BRAF V600E突变发生率低于PXAⅡ［29－30］．PXAⅢ患者的生存率低于PXAⅡ患者，但总体生存率比普通GBM患者更长［29］．③删除了脑胶质瘤实体．这是由于有报道显示脑胶质瘤肿瘤的遗传特征与其他弥漫性浸润胶质瘤相同［31］．然而未有其他相似报道提出脑胶质瘤病灶确实是弥漫性浸润性脑肿瘤的个体实体［32］．总之，脑胶质瘤病目前被理解为影响至少三个脑叶的普通弥漫性浸润神经胶质瘤．

3．3 室管膜瘤 WHO 2016年蓝皮书中关于室管膜瘤只在WHO 2007分类［1］的基础上做了些许修改［2］．该组包括：室管膜下瘤WHOⅠ级、粘液性乳头状室管膜瘤WHOⅠ级、室管膜瘤WHOⅡ级、乳头状室管膜瘤WHOⅡ级、透明细胞室管膜腺瘤WHOⅡ级、伸长细胞型室管膜腺瘤WHOⅡ级、室间膜瘤，RELA融合阳性WHOⅡ级、间变性室管膜WHOⅢ级以及间变性室管膜瘤，RELA融合阳性WHOⅢ级（斜体标注为修订实体／变体）．

不同的研究已经证明基于组织学的分类和分级标准的限度，特别是对于后颅窝的儿科室管膜瘤［33－34］．过去几年已经根据分子分类建立了组A：后颅窝儿科室间隔瘤更好的预后，组B：具有对后颅窝儿科室间隔瘤的不良预后［35］．关于上层室管膜瘤，已经鉴定出预后较差的RELA融合的室管膜瘤和预后更好的YAP1融合的室管膜瘤［36］．然而，在大多数情况下，缺少识别这些亚组的简单分子标记和试验．因此，WHO专家承认目前观念的确定性限制并最终决定不修改以前对室管膜瘤的分类和分级．

唯一由基因定义的室管膜瘤亚型是室管膜瘤⁃RELA融合基因阳性，包括大多数儿科室管膜瘤及小部分成年患者在该特定位置的肿瘤．其分子机制是编码 NF⁃κB信号的重要效应物的 RELA基因与C11orf95基因融合，导致NF⁃κB通路的激活［37］．与非RELA融合肿瘤的标准一致，RELA融合的室管膜分级被定义为WHOⅡ级和间变性WHOⅢ级肿瘤．定义这种新的RELA融合室管膜实体的原因是分子替代抗体L1CAM仅在这种室管膜瘤中才显示阳性结合［37］．作为诊断替代方案，可以应用FISH断裂探针来检测 RELA⁃C11orf95融合［37］，但目前没有商业FISH探针可用．

3．4 神经元和混合神经元胶质瘤 在神经元和胶质神经元肿瘤的类别中仅做了微小的修改［3］．该组包括：发育不良神经上皮肿瘤WHOⅠ级、神经束细胞瘤WHOⅠ级、神经胶质瘤WHOⅠ级、间变性神经胶质瘤WHOⅢ级、发育不良的小脑神经束细胞瘤（L her⁃mitte⁃Duclos）WHOⅠ级、脱发性婴幼儿星形细胞瘤和神经胶质瘤WHOⅠ级、乳头状胶质神经元肿瘤WHOⅠ级、菊型胶质神经元肿瘤WHOⅠ级、弥漫性脑膜炎胶质神经元肿瘤WHOⅠ级、中枢神经细胞瘤WHOⅡ级、室间神经细胞瘤WHOⅡ级、小儿腹膜细胞瘤WHOⅠ级以及副神经节瘤WHOⅠ级（斜体标注为修订实体／变体）．

该类别主要修订的是针对菊型胶质神经元肿瘤WHOⅠ级（rosette⁃forming glioneuronal tumors，RGNT）和神经细胞瘤WHOⅡ级．神经细胞瘤目前是通过缺乏IDH突变定义的．而RGNT目前已从肿瘤名称中删除“第四脑室”的属性［3］．

3．5 胚胎源性肿瘤 髓母细胞瘤（medulloblastoma，MB）是最常见的胚胎肿瘤实体．髓母细胞瘤的分型由于联合组织学和分子分型在WHO 2016分类中发生了显著变化．CNS PNET术语现已在新分类中被完全删除，WHOⅣ级分配到所有胚胎源性肿瘤［3］．其主要分类见表2．

表2 胚胎源性肿瘤分类

依据表达谱或全基因组甲基化分析的分子分类已经将MB分为四组：WNT活化的、SHH激活的、组3 MB和组4 MB．这四组均已表现出独特的临床过程：WNT活化的MB患者通常具有低风险肿瘤；TP53未突变的SHH活化MB的患者具有标准风险，具有TP53突变的SHH激活的MB患者则被定义为高危人群；在标准风险组中也考虑了3组MB和4组MB（具有完整染色体11）的患者，11号染色体损伤的组4 MB的患者具有低风险肿瘤［3］．这就表明组织病理学变异和分子组之间存在一定的重叠：WNT活化的MBs通常具有典型表型，SHH活化的TP53⁃wt肿瘤通常显示出结缔组织／广泛的结节性表型，并且SHH活化的TP53⁃突变体经常呈现巨细胞／间变性外观以及组3 MB［38－39］．在基于组织病理学和分子病理学两种证据的风险分层概念的这一设置中，WHO专家组决定认可遗传定义成神经管细胞瘤和组织学定义成神经管细胞瘤两种策略，并鼓励神经病理学家同时使用这两种分类方法．

根据组织学分类现列出了四种MB变体：经典、均匀／结节、广泛结节性和巨细胞／间变性MB［3］．最后一种变体以前被定义为两种不同的类型：巨细胞MB和间变MB［1］．然而，在新分类中这两种变体已经融合在一起，因为它们在同一肿瘤中都显示出巨细胞和间变特征．WHO专家根据遗传定义的MB变体分为三组：WNT活化、SHH激活和非WNT／非SHH MB．非WNT／非SHH组包括上述作为变体的组3和4，并且约占所有MB的60%．目前还未定义MB分子分类的诊断测定方法，WHO专家组建议进行表达谱或甲基化分析鉴定组3和组4 MB肿瘤，然而区分这两组的常规测定法并未被广泛使用．基于大多神经病理学机构中这种高通量平台的可用性受限的问题，现已提出了三种替代抗体用于分子分类：核β⁃连环蛋白＋、GAB1⁃和YAP1＋用于WNT⁃活化的MB；核β⁃连环蛋白、GAB1＋和YAP1＋用于SHH活化MB；核β⁃连环蛋白、GAB1⁃和YAP1⁃用于非WNT／非SHH MB［40］．如果组织学和基因分类均不确定，则应将肿瘤纳入成神经管细胞瘤NOS的诊断．

WHO专家组通过遗传定义将非典型的类畸形／横纹肌瘤（AT／RT）WHOⅣ级定义为具有INI1缺失（非常频繁）或BRG1缺失（非常罕见）的肿瘤［3］．通过分子定义的另外一个新的实体是多层细胞菊型团的胚胎性肿瘤，C19MC改变Ⅳ级（embryonal tumor with multilayered rosettes，C19MC⁃altered gradeⅣ，ETMR），该肿瘤具有在C19MC区域19q13．42上编码microRNA簇的的典型扩增，并包括前面的内皮母细胞瘤和部分上皮细胞瘤［41－43］；若出现形态上如 ET⁃ANTR或室管母细胞瘤，但没有显示C19MC扩增或不能进行测试，则应将其命名为多层细胞菊型团的胚胎性肿瘤NOS．CNS胚胎性肿瘤WHOⅣ级仍然包括剩余的前CNS PNET实体：髓质上皮瘤、CNS神经母细胞瘤、CNS神经节细胞瘤以及作为新实体的CNS胚胎肿瘤NOS．最后一个实体基本上是那些分化不良的胚胎赘生物的一些“废物筐”（wastebasket），伴有GFAP和神经元标记物的局部表达，但在任何其他胚胎实体中既不适合形态学分析也不适合遗传分类．具备髓质上皮瘤的组织学模式但不具有C19MC扩增的肿瘤不应被纳入ETMR，NOS［3］．

3．6 周围神经肿瘤 该类别主要包括［3］：神经鞘瘤WHOⅠ级、细胞神经鞘瘤WHOⅠ级、丛状神经鞘瘤WHOⅠ级、黑素瘤神经鞘瘤、神经纤维瘤WHO级Ⅰ、非典型神经纤维瘤WHOⅠ级、丛状神经纤维瘤WHO级Ⅰ、神经束膜瘤WHOⅠ级、混合神经鞘瘤WHO级Ⅰ级、恶性周围神经鞘肿瘤、上皮激素MPNST、MPNST与神经束膜分化（斜体标注为修订实体／变体）．

因有研究结果显示约10%的黑素瘤神经鞘瘤患者呈现恶性临床病程［44］，故将黑素瘤神经鞘瘤列为独立实体；另一个新实体是混合神经鞘瘤WHOⅠ级，其显示神经鞘瘤、神经纤维瘤和神经束膜细胞瘤的组合分化模式．在WHO 2007年分类中，恶性周围神经鞘肿瘤 （malignant perpheral nerve sheath tumor，MPNST）列出了WHOⅡ级、Ⅲ级和Ⅳ级［1］．前WHO分级标准是根据法国国际红十字国际委员会（FN⁃CLCC）制度［45］制定的．然而由于缺乏MPNST关于特定临床过程预后的分级标准的临床研究评估，经修订的第四版已经删除了MPSNT分级［3］．

3．7 脑膜瘤 该组主要分为：上皮型脑膜瘤WHOⅠ级、纤维性脑膜瘤WHOⅠ级、过渡性脑膜瘤WHOⅠ级、砂粒体型脑膜瘤WHOⅠ级、血管性脑膜瘤WHOⅠ级、微囊性脑膜瘤WHOⅠ级、分泌性脑膜瘤WHOⅠ级、淋巴浆细胞丰富脑膜瘤WHOⅠ级、化生脑膜瘤WHOⅠ级、脊索样脑膜瘤Ⅱ级、透明细胞脑膜瘤WHOⅡ级、非典型脑膜瘤WHOⅡ级、乳头状脑膜瘤WHOⅢ级、横纹脑膜瘤WHOⅢ级以及间变（恶性）脑膜瘤WHOⅢ级（斜体标注为修订实体／变体）．在脑膜瘤分类和分级领域，除了脑组织侵犯脑膜瘤的预后价值之外几乎没有任何改变［3］．

4 讨论

修订后的第四版中枢神经系统肿瘤的WHO分类是小儿和成人神经肿瘤学的一大进步．目前，纳入分子信息后，对脑肿瘤的分类有一个更加精确的认识．同时，患者群体也可以有个更好的分类，从而更利于进行临床试验研究，使得新的治疗方案可以更加安全有效．另外一方面，肿瘤分子的定义也对一些神经肿瘤中常用和所谓的传统概念提出了一定挑战．从WHO 2007到WHO 2016分类，对脑肿瘤遗传学知识的认识发生了明显的改变．但是，一些肿瘤仍然丢失了一个更好的基因分类概念，然而，对于其他肿瘤来说，也需要更加完善的基因分类，但是目前仍无简单的检测方法．自WHO 2016分类定稿后，有关其他肿瘤的重要数据已经被报道．在许多情况下，我们有好的有关分类的遗传标记物，但是仍缺乏辅助分级的遗传标记物［1，3，12－13］．CNS肿瘤分类中“整合”表型和基因型参数的方法在客观性上提高了一个水平．这种客观性的增加有助于增加诊断的均质性，出现更准确的定义，最终实现更准确的诊断并改善患者的管理，提高诊疗的精确性［11］．不过，这将会出现一大部分不符合这些限定性高的诊断群体，这部分群体需要进一步的研究和新的分类标准．更改包含基因型的诊断依据可能会给病理检测和报告带来挑战．这些挑战包括：基因分型或替代基因分型检测的可用性和选择；没有能力达到分子技术或免疫组化技术的单位获得结果的途径；“整合”诊断的标准格式［11－12］．尽管如此，联合表型和基因型的诊断方式在一些大的中心实现，伴随着更多的免疫组化替代分子基因方法的逐步发展，在不久的将来，这部分挑战将被很容易的克服．总而言之，新版的WHO 2016分类将被视为治疗脑肿瘤患者的巨大进步．

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The World Health Organization 2016 classifi⁃cation of central nervous system tumors

ZHANG Peng⁃Xing1，LIU Nan1，LIU Bo⁃Yan2，TU Yan⁃Yang11Department of Experimental Surgery，Tangdu Hospital，Fourth Military Medical University，Xi'an 710038，China；2Xi'an Tie Yi High School，Xi'an 710054，China

Studies over the past decades have clarified the genetic basis of tumorigenesis in common and some rare brain tumor enti⁃ties，and the WHO 2007 classification，which mainly based on morphological concepts，has been severely challenged．In the WHO 2016，pathologists have added newly recognized neoplasms and deleted some entities，variants and patterns that no longer have diagnostic and／or biological relevance through combined analysis of histopathology and molecular characteristics．In sum⁃mary，while neuropathologists have now encountered various chal⁃lenges in the transition from the previous WHO 2007 to the new WHO 2016 classification of brain tumors，new diagnosis methods also allows neurooncologists to gain a clearer and improved under⁃standing of brain tumors．The new WHO 2016 classification presumably contains the largest number of modifications since the initial classification of WHO 1979 and thereby forces all profes⁃sionals in the field of neurooncology to comprehensively under⁃stand the new concepts．It is believed that the WHO 2016 CNS classification system will enable clinical，laboratory and epidemio⁃logical studies to be conducted more conveniently and thus improve the survival of brain tumor patients．

WHO 2016 classification of central nervous system tumors；histopathology；molecular characteristics

2095⁃6894（2017）06⁃09⁃07

R73

A

2017－05－04；接受日期：2017－05－18

国家自然科学基金（81572983）；陕西省社会发展科技攻关项目 （2015SF027）；唐 都 医 院 创 新 发 展 基 金 资 助 项 目（2016JCYJ013）

张鹏幸．硕士．E⁃mail：498163225＠qq．com

涂艳阳．博士，副教授，副主任医师．E⁃mail：tu．fmmu＠gmail．com