224例药源性血小板减少症文献分析

刘艳

224例药源性血小板减少症文献分析

刘艳

目的 了解引起血小板减少的药物及一般规律,提高临床诊治水平。方法 以“引起血小板减少药物”、“药源性血小板减少”、“药物致血小板减少”为检索词,对中国知网和万方数据库2005年1月～2016年4月收录的国内医学期刊进行检索查阅,按标准进行筛选,提取文献中的相关信息,包括患者性别、年龄、反应发生时间、涉及药品种类和名称、给药剂量、血小板计数与主要临床表现等,并进行分析。结果 入选文献182篇,共224例；涉及药品19类,105种；抗菌药物引起血小板减少最多,共33种, 97例(43.30%)；排名前3位的分别为利福平(26例,11.61%)、利奈唑胺(22例,9.82%)、替罗非班(15例,6.70%)。224例患者中,以轻度出血为主,为63例(28.13%),另有88例(39.29%)仅表现为血小板减少,无临床出血症状。引起血小板计数<10×109/L的患者共73例(32.59%),以利福平最多,共13例(5.80%),其次为替罗非班,共8例(3.57%)。224例患者中男123例,女101例,年龄最小者为出生4 d的婴儿,最大者95岁。超剂量用药会增加不良反应,联合用药的相互作用增加药物的血药浓度亦会导致不良反应发生。结论 临床使用可能导致血小板减少的药物时,要定期检查血小板计数,做到早发现、早治疗,以免引起严重的不良反应,危害患者的健康甚至生命。

药源性血小板减少症 ；血小板；文献分析

药源性血小板减少症(DITP)是由药物引起的、以血液中血小板减少(<100×109/L)为特征的出血性疾病,属于继发性药物源性血液系统疾病［1］。随着医学的发展,安全合理用药越来越受到重视,许多药品在说明书中明确指出可能发生血小板减少,各种医学、药学期刊杂志对药物引起的血小板减少也屡有报道,但临床医生往往注重药物的疗效,忽视药物的不良反应,甚至出现药物不良反应时仍认为患者是出现了新的临床并发症,而不考虑是由药物引起。血小板减少症

的发现或处理不及时可能会直接导致患者的死亡。现对中国知网和万方数据库2005年1月～2016年4月收录的国内医学期刊进行检索查阅,对药源性血小板减少症的个案病例报道进行汇总与分析,为临床合理用药提供参考。

1 材料与方法

1.1 材料来源 以“引起血小板减少药物”、“药源性血小板减少”、“药物致血小板减少”为检索词,通过计算机检索2005年1月～2016年4月中国知网和万方数据库收录的国内期刊发表的药源性血小板减少症的个案报道,下载全文,按标准进行筛选,共获得文献182篇,涉及患者224例。

1.2 文献筛选标准 纳入标准：临床确诊的个案病例报道；无重要信息缺失；用药原因、经过完整；反应发生时间、临床表现清楚。排除标准：重复报道；综述性文献。

1.3 分析方法 阅读文献,提取文献中的相关信息,包括患者性别、年龄、反应发生时间、涉及药品种类和名称、给药剂量、血小板计数与主要临床表现等,利用Excel表格进行归纳与分析。

2 结果

2.1 药源性血小板减少症涉及药品的种类 224例药源性血小板减少症共涉及药品19类,105种；抗菌药物引起血小板减少最多,共33种,97例(43.30%)；排名前3位的分别为利福平26例(11.61%)、利奈唑胺22例(9.82%)、替罗非班15例(6.70%)。药源性血小板减少症涉及药品的种类。见表1。

2.2 药源性血小板减少症出血的临床表现 224例血小板减少患者中,以轻度出血为主,为63例(28.13%),另有88例(39.29%)仅表现为血小板减少,无临床出血症状。药源性血小板减少出血的临床表现。见表2。

2.3 引起血小板计数<10×109/L的药品种类及例数 引起血小板计数<10×109/L的患者共73例(32.59%),以利福平最多,共13例(5.80%),其次为替罗非班,共8例(3.57%)。引起血小板计数<10×109/L的药品种类及例数。见表3。

表1 224例药源性血小板减少症涉及药品的种类

表2 224例药源性血小板减少症出血的临床表现(n,%)

表3 73例引起血小板计数<10×109/L的药品种类及例数

2.4 药源性血小板减少患者的年龄与性别分布 224例患者中男123例,女101例,年龄最小者为出生4 d的婴儿,最大者95岁。患者的年龄与性别分布。见表4。

表4 224例药源性血小板减少症患者的年龄与性别分布(n,%)

2.5 用药剂量对血小板的影响 超剂量用药会增加不良反应的发生率,本报道中有4例由于超剂量用药引起血小板减少,其中替加环素1例,丙戊酸钠2例,谷维素1例。另外联合用药的相互作用增加药物的血药浓度可导致不良反应的发生,杨新云［2］报道1例,患者同时服用卡马西平和兰索拉唑,引起血小板计数降低至4×109/L,并伴有临床出血症状。兰索拉唑与卡马西平均在肝脏经肝微粒体酶代谢,兰索拉唑可能抑制了卡马西平的代谢,使卡马西平血药浓度增高,引起血小板减少。

3 讨论

抗感染药物引起血小板减少最多,其中又以利福平居首位26例(11.61%)。利福平是临床使用较为频繁的抗结核药物之一,利福平引起的血小板减少发生时间以服药30 d内多见,多发生在间断用药或停药后再次用药的患者。可能由于机体的免疫反应导致血小板减少,利福平类药物作为半抗原附着在血小板表面,刺激机体产生相应的抗体而引起的免疫反应异常,导致血小板破坏增加 。马立新［3］报道一例患者曾在17年前使用过利福平,再次使用8 d后出现血小板减少,最低达24×109/L ,但未发生皮肤黏膜出血,可见这种抗体即使停药后很长时间也并不消失。因此当给结核患者设计的用药方案中含有利福平时,不但要仔细询问用药史,而且要定期检查血小板计数,尤其在用药30 d内经常复查血常规是有必要的。

经皮冠状动脉介入治疗(PCI)已成为心血管内科治疗急性冠状动脉综合征(ACS)的首选方法［4］,肝素和替罗非班是PCI治疗过程中广泛应用的抗凝药物［5］,这两药物使用后均会出现血小板减少,但发生的时间有一定的差别。肝素诱导的血小板减少症大多在肝素应用后的5～14 d 出现,血小板计数<100×109/L［6］,部份曾经使用过肝素的患者,机体会产生血小板减少症 抗体,可出现24 h 内血小板急剧下降［7］。高度怀疑血小板减少症或确诊血小板减少症的患者,应停止肝素治疗,非肝素替代性药物抗凝治疗也是临床常用的方法,如凝血酶直接抑制剂:来匹卢定、阿加曲班、比伐卢定；凝血因子χa抑制剂:磺达肝葵钠和达那肝素［8］。而达那肝素虽可使90%血小板减少症患者血小板得以恢复,但由于血小板减少症抗体与达那肝素有一定的交叉反应,因而选用时一定要慎重。对于血小板减少症 有血栓形成的患者禁止输注外源性血小板［9］,并且避免接触与肝素相关的治疗以及含有肝素的装置。与肝素相比,GPⅡb /Ⅲa受体拮抗剂(如替罗非班)诱导的血小板减少症出现更早,大多患者24 h内就可以出现,并且停药1～6 d多可恢复至正常范围［10］。因此在应用时应监测血常规,在用药后2～6 h、24 h及治疗期间应每天监测血小板计数［11］。需注意的是,如果患者发生过血小板减少症 ,其体内血小板减少症 的抗体可能长期存在,因此以后不得再使用GPⅡb /Ⅲa受体拮抗剂(如替罗非班)。

药源性血小板减少症可发生在用药后数小时或数天,轻者仅表现为皮肤瘀点、瘀斑和黏膜出血,这是最早最常见的出血症状；中度表现为皮肤出血的同时伴有鼻出血、牙龈出血；严重者可合并消化道出血、泌尿道出血或肺部出血,甚至颅内出血,剧烈头痛是脑出血首发症状。全身症状有恶心呕吐、头痛头晕、发热乏力、心悸、盗汗、寒颤、谵语、皮肤瘙痒与潮红等,可能是血小板在循环血中遭到了的大量破坏。需要强调的是,本研究中有18例患者血小板计数<20×109/L,但没有临床出血症状,如奥曲肽1例［12］,PLT计数为8×109/L；利福平2例,PLT计数分别为5×109/L［13］和11.4×109/L［14］等。不同人的体质及出血耐受性等存在一定差异,因此血小板减少并不一定有临床出血表现,有时临床医生未必能意识到。

药物性血小板减少症一经确诊,及时停药是最关键、有效的处理方式。对PLT<20×109/L时要绝对卧床休息,避免一切增加颅内压的活动,以免颅内出血危及生命,对便秘和剧烈咳嗽者应及时对症治疗。大部分患者停药后血小板会逐渐恢复正常,无需特殊治疗。有严重出血症状者可选用肾上腺皮质激素,对于激素治疗无效的病例,可试用大剂量丙种球蛋白［15］,另外重组白介素11、血小板生成素等也有良好疗效。

药物导致的血小板减少症在临床并不少见,临床医生在确定用药方案前应仔细阅读药品说明书,平时还应加强学习,尽量选用对血小板影响小的药物,用药时也要注意监测,做到及时发现、立即治疗,将药物不良反应引起的危害降至最低。

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Literature analysis of 224 cases with drug-induced thrombocytopenia

LIU Yan.
Affiliated Hospital of Jiangsu University,Zhenjiang 212001,China

Objective To understand drug and general pattern of drug-induced thrombocytopenia,and to improve clinical diagnosis and treatment level.Methods Retrieval and search were made on Chinese medical journal during January 2005～April 2016 in China national knowledge infrastructure and Wanfang database by index words of “drug inducing thrombocytopenia”,“drug-induced thrombocytopenia” and “thrombocytopenia caused by drugs”.Screening was taken according to standard to extract relevant information from the literature,including gender,age,reaction appearance time,related drug type and name,drug administration dose,blood platelet count and main clinical manifestations for analysis.Results There were 182 selected papers,224 cases,19 related drug types and 105 kinds.33 kinds of antibacterial agents induced the most thrombocytopenia cases as 97 cases(43.30%),and the leading three drugs were rifampicin(26 cases,11.61%),linezolid(22 cases,9.82%)and tirofiban(15 cases,6.70%).Among 224 patients,there were 63 case with mild hemorrhage(28.13%)and 88 cases(39.29%)with thrombocytopenia and no clinical symptom of hemorrhage.Among 73 cases(32.59%)with blood platelet count <10×109/L,there were 13 cases induced by rifampicin(5.80%)and 8 cases induced by tirofiban(3.57%).There were 123 male cases and 101 female cases in the 224 patients,with the youngest as 4 d old and the eldest as 95 years old.Over-dosage of drugs led to increased adverse reactions,and combined administration increased blood drug concentration and led to adverse reactions.Conclusion Regular examination of blood platelet count is essential during clinical application of drugs which may lead to thrombocytopenia.Early discovery and early treatment are important to prevention severe adverse reactions and risk on health and life safety of patients.

Drug-induced thrombocytopenia; Platelet; Literature analysis

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2017.06.019

2017-02-27］

212001 江苏大学附属医院