药品生产质量管理规范的变更控制

叶赛仲

摘 要：在我国的药品生产质量管理中，实施《药品生产质量管理规范》是为了最大程度的降低药品生产过程中的污染等问题。但是药品在生产的过程中不可避免的会受到各种因素的影响，给药品质量带来风险。如果将这些风险因素进行评估和控制，可以将风险引起的质量问题降到最低。本文论述的是药品生产质量管理规范的变更控制，首先介绍了变更的相关内容，随后介绍了药品生产质量管理规范，最后总结全文。

关键词：药品； 生产质量管理； 规范； 变更； 控制

《药品生产质量管理规范》是药品生产和质量管理的基本准则，适用于药品制剂生产的全过程和原料药生产中影响成品质量的关键工序。大力推行药品GMP，是为了最大限度地避免药品生产过程中的污染和交叉污染，降低各种差错的发生，是提高药品质量的重要措施。

一、变更的相关内容

（一）变更的基本概念

在药品的实际生产过程中，变更的范围很宽泛，一切改变了目前的合法存在的东西都属于变更，但是变更的真正含义是指一些对产品的质量有影响或者可能会产生影响的因素。在药品的质量系统中，变更和偏差不能被混为一谈，二者有着明确的界定和区别。偏差属于不在预期内出现的现象，是已经对产品的质量产生了影响，可能影响了产品的标准、规定、条件和安全等异常的情况。变更却不是这样，变更是指药品在生产或者管理过程中的几个内容的变化，这些变化是主动地、有预见性的变化，这些变化的结果是可以预见到的。偏差和变更之间的关系是，确认了出现偏差的原因，就得根据这些原因做出变更，但是做出了变更之后，不能保证一定没有偏差。处理偏差和变更的程序是不同的。变更对药品的生产和质量都会有十分重大的影响，关系到产品质量的变异因素。因此，在药品的质量管理系中，要严格对待，做好药品的审计工作。目前在国内这一方面做的还有所欠缺，药品的质量管理属于薄弱环节。

（二）变更的控制管理

变更就是以改进药品质量为目的而提出的对药品生产和管理程序的改变。根据欧盟GMP的定义变更控制就是由适当学科的合格代表对可能影响厂房、系统、设备或工艺的验证状态的变更提议或实际的变更进行审核的一个正式系统。其目的是为了使系统维持在验证状态而确定需要采取的行动并对其进行记录。变更的发生是为了能够提升药品生产企业的质量管理能力，经过变更后生产出的药品应仍是能够满足药品的质量标准的、药品的生产环境应仍是持续稳定可控的。

（三）变更的分类

制药企业在建立变更控制系统时，首先应对可能影响产品质量的变更类别进行划分，建议至少要考虑以下20种类别：原料、质量标准、设施、支持系统、设备（包括计算机硬件）、工艺步骤、产品质量、复验期和有效期、标签和包装材料、遵守cGMP、受变更影响的产品、法规影响、验证影响、批放行影响、验证的检测方法、计算机系统的变更、培训影响、文件变更、年度产品审评、其他生产场所，委托生产商，股东或合作者、变更分类。

欧美的药品变更分类是根据变更的控制对象在空间和时间上对产品的质量风险大小而来的，变更的分级是药品变更工作中重要的一项，它关系到整个变更过程的处理，不同级别的变更有不同的处理程序。按照变更内容对变更结果的影响程度来分，可以分为三类，第一种是微小的变更，对药品的质量不会产生太大的影响，不需要进行验证；第二类是一般的变更，对产品质量会产生微弱的影响，这种变更需要验证或者确认；第三种是重大变更，对产品的质量会产生较大的影响，这种就需要十分细致的验证和确认。

（四）变更控制管理程序

1.提出变更申请

在药品生产过程中，影响药品质量的各种要素发生了不同程度上的改编自之后，一般先由发生变更的部门提出《变更申请》，申请中的内容要包括变更申请部门、变更范围（包括原辅料、包装材料、药品的质量标准和检验的方法、操作规程、厂房条件、设备仪器、生产、处方工艺、试验（验证、稳定试验）方案和计算机软件等）、变更内容、变更的理由、变更实施方案、变更的执行人和负责人等。

2.受理变更申请

将变更申请交给质量管理部门之后，由QA对变更进行评估和分类。QA 对变更申请进行全面评估并分类后，报告企业质量负责人审批。如果相关负责人不同意变更，就会直接告知，如果同意了变更，QA根据分类判断是否需要验证，如果需要验证，安排相关的验证委员会设计验证方案，展开验证工作，验证通过后实施变更；如果不需要验证，则直接交责任部门直接实施变更。

3.评估和审批变更申请

变更方案通过了批准之后就会交给责任部门进行实施，质量管理部门负责变更实施的协调和监督。变更实施的过程中记录好各种事项，如操作人员做好相关记录、变更完成后填写《变更控制报告》。在处理影响药品质量的主要因素问题时，还应对变更实施后最初至少三批药品进行评估，记录数据分析其质量变化情况，如果药品的有效期会受到变更的影响，则质量评估还应包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。变更实施中所有的文件和记录应要交给质量管理部门进行保存。

4.变更再评审

QA对变更结果进行评估，最后做出决定是否予以批准和通过。正式的变更文件通过后，责任部门应及时召集相关人员进行变更工作，对于需要由药品监管部门批准、备案的变更应当在得到批准、备案后方可执行。责任部门应负责操作规程等相关文件的制定，变更前的文件则应由质量管理部门收回；还应对变更涉及对相关人员重新进行培训，培训合格后方可执行变更。变更完成后申请QA 进行验收，QA 填写《变更控制报告》中变更追踪部分，验收完成后整个变更过程完成。

二、药品生产的质量管理规范

药品的生产是在我国建立的合法的规章制度之下进行的，如果药品在合法生产的过程中发生了变更，要根据规定对整个系统进行重新的梳理。药品生产质量管理规范是药品生产和质量审查中的基本准则，药品的整个生产过程都能够使用这个准则，原材料生产中会对药品质量产生影响的因素也要接受这个准则的检验。大力的推行药品生产质量管理规范，是为了最大程度上减少药品质量问题，提高药品安全程度。

世界卫生组织，60年代中开始组织制订药品GMP，中国则从80年代开始推行。1988年颁布了中国的药品GMP，并于1992年作了第一次修订。十几年来，中国推行药品GMP取得了一定的成績，一批制药企业（车间）相继通过了药品GMP认证和达标，促进了医药行业生产和质量水平的提高。但从总体看，推行药品GMP的力度还不够，药品GMP的部分内容也急需做相应修改。国家药品监督管理局自1998年8月19日成立以来，十分重视药品GMP的修订工作，先后召开多次座谈会，听取各方面的意见，特别是药品GMP的实施主体-药品生产企业的意见，组织有关专家开展修订工作。《药品生产质量管理规范》（1998年修订）已由国家药品监督管理局第9号局长令发布，并于1999年8月1日起施行。历经5年修订、两次公开征求意见的《药品生产质量管理规范（2010年修订）》（以下简称新版药品GMP）于2011年3月1日起施行。

结语：

药品质量关乎使用者的生命安全，是药品生产的重点关注。为了切实的保证药品质量安全，在生产中要严格遵守药品生产质量管理规范，一旦出现变更，要严格遵守变更程序进行变更申请，对产品的最后质量负责。药品的生产中，必然会有各种各样的因素对产品质量产生影响，但是只要严格进行变更控制，重视起药品的生产质量，就能够最大程度上避免问题的出现。

参考文献：

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[2] 丁周延，杜娟.解析药品生产质量管理规范的变更控制[J].民营科技，2014，（7）：293.

[3] 夏振华，薛苏栋.新版《药品生产质量管理规范》（GMP专家修订稿）解析[J].药学与临床研究，2010，18（3）：216-217.