规避超说明书用药风险的管理决策

■ 张宏丽许建辉侯惠荣孙蒙蒙刘国婷李永生陈 凯

规避超说明书用药风险的管理决策

■ 张宏丽①许建辉①侯惠荣②孙蒙蒙①刘国婷①李永生①陈 凯①

超说明书用药 药物风险 药物管理

目的：国内当前超说明书用药现象广泛存在但管理不统一，为超说明书用药规范化管理提出相关建议。方法：通过分析超说明书用药存在的安全隐患及原因，对规避超说明书用药风险提出管理对策。结果：超说明书用药有其合理性，但其应用的风险无可避免。结论：完善超说明书用药立法体系，完善保险体系，确立风险预警机制，减少不合理超说明书用药并规避超说明书用药风险。

超说明书用药是指药品的使用与说明书描述不同，包括给药剂量、适应人群、适应症和给药方法等[1]。国内在儿科用药、中成药、肿瘤用药、免疫抑制剂等超说明书现象屡见不鲜[2]。药品上市时附带的说明书，常滞后于临床实践，由于修订说明书耗费巨大[3]，很难得到及时补充，但超说明书用药由于未获得药监部门的批准，没有规范化管理标准，势必会引发多方面的风险。不可否认，部分超说明书用药客观上有利于发现药物的新疗法和新功效，推进了临床医学的发展，但难免存在缺乏大量循证支持的使用，必然存在不容忽视的安全隐患。笔者对超说明书用药存在的风险及其难以避免的原因进行分析，以期早日规范超说明书用药的管理标准，并就规避超说明书用药风险提出防范建议。

1 对象与方法

1.1 对象

检索国内外相关权威数据库与网站，搜集有关超说明书用药中引发的社会、道德伦理、法律规范等问题、采取的应对措施及其成效、存在的主要问题等方面的文献。分析《药品不良反应信息通报》发布的信息分析显示部分不良反应发生与超说明用药存在密切关系，结合国内外管理经验，剖析我国超说明书用药存在的风险及超说明书存在原因，继而提出减少超说明书用药规避风险的重要决策建议。

1.2 方法

主要采取文献研究法、归纳与演绎、分析与综合相结合、比较研究方法。分析超说明书用药引发的问题，结合文献归纳超说明书用药存在原因，参照世界主要国家对超说明书用药的管理继而提出适合我国超说明书用药管理的对策建议。

2 结果

2.1 患者用药安全风险

药品说明书作为临床用药的指导依据，是集众多临床经验、通过Ⅰ～Ⅳ临床实验得出的科学结论。而某些超说明书用药是医生仅凭个人经验或有限的研究便将药物应用于临床，缺乏大量循证依据，对其潜在的风险预估不足，难以保证患者受益大于风险，甚至可发生危及生命健康的风险。据国家不良反应监测中心发布的《药品不良反应信息通报》，截止2014年，不良反应信息通报的96个药物中有23个药物使用中存在与说明书不符的应用而引发安全问题[4]。

2.2 医务人员执业风险

我国当前尚无明确法律法规对超说明书用药进行规范。对于合理用药评价及责任认定无统一评价体系，这不利于保证临床的合理用药。医学创新与患者安全出现矛盾时，医疗机构和医生可能需要承担明显超于常规治疗的风险，甚至需要面临承担法律责任，这必会增加医疗行业执业风险[5]。

2.3 公共医疗行业风险

由于超说明书用药缺乏大量循证医学证据，在临床实践过程中，医生未充分考虑超说明书用药带来的潜在危险，这将增加医患之间的不信任感，加剧医患矛盾，势必会对社会的公共安全带来危害[6]。

2.4 社会伦理审查风险

在临床治疗中，当面对无药可治时，超说明书用药可能是患者的救命稻草。从《赫尔辛基宣言》道义论上支持这种行为，但伦理学后果论中提出行动的是非善恶取决于行为的后果。超说明书用药的本质是探索性研究，患者是否受益无法确定，一旦给患者带来风险，则违背伦理精神。超说明书用药存在的主要伦理问题是信息不对称，处于医学知识弱势群体的患者及家属往往听从，而知情同意落实却不到位。

3 结论

3.1 临床新发现存在风险

临床医学是一门不断探索与尝试的学科，药物在临床应用过程中，不断发现药物新的适应症、不良反应以及不合理用药等。随着科学技术的发展，药物的研发机构不仅研发新药，同时也对已上市药物进行深入研究，不断发现已上市药物新的用药途径以及适应症。医生仅仅依靠实验室数据、不全面临床个案，在未经规范的临床验证、备案以及相关权威机构批准，盲目扩大适应症范围，造成风险。

3.2 药品说明书自身待完善

药品说明书是提供最基本的信息参考依据，但由于上市前药物临床试验研究受时间限制和利益驱使，企业在申请时，不是将所有适应症同时申请，而是选择一个比较容易批准的适应症申请，对该品种其他适应症由于临床要求高、耗时长、费用高，更有是否能获得批准的风险，未做申请。待该药品上市后，未经批准的适应症不能出现在说明书中，企业为拓展自己的产品市场，会通过宣传形式将其他该药品中未经审批的适应症告知临床医务人员，使医生获得超出药品的说明书以外的信息，为药物的安全、有效带来风险[7]。

3.3 医生法律意识有待加强

部分医生法律意识和道德修养的缺失致使其用药的决策往往会受到药品企业的药品宣传以及利益驱动的影响[8]。在治疗过程中，处于医疗知识劣势地位的患者及家属往往接受医生主导的超说明书用药的治疗方案。倘若发生危及患者的健康安全事件，患者及其家属往往会对医生产生怀疑和抵触情绪，一旦引起医患纠纷时，医生的超说明书用药将变成 “违法”行为，医务人员自身必将处于“败诉”境地。

3.4 超说明书用药缺乏统一监管

当前我国医疗机构明确规定了超说明书用药的审批流程，但缺乏统一规范化管理。此外，我国对数据库信息的准确性、更新时限、不良反应上报情况等均未确立相关监督管理规定。在美国，学者建议设立负责药品信息的独立机构，以跟踪超说明书用药的研究及药品说明书的更新[9]。

3.5 说明书补充缺乏申请动力

《药品说明书和标签管理规定》（局令第24号令）授权药政管理部门要求药品企业补充更新说明书中安全性实验资料，确保药物新增适应症的安全有效，药品监督管理部门才有可能予以批准[10]，这需要投入时间和资金，如若监管不力，只要不影响企业经营，企业就没有了申请的动力。

4 建议

4.1 积极推动立法管理

为了规范临床合理用药，我国已有《药品管理法》《处方管理法》《药品管理法实施条例》等多部法律法规和相关规定，但仍未确定超说明书用药法律责任评价标准，这不利于司法界超说明书用药的责任认定、医疗机构对超说明书用药的管理、临床医师寻求应用依据及执业保护，更不利于促进临床合理用药，发挥医疗资源，最大限度保障患者利益。并需建立医务人员法律知识及职业道德执业准入考察制度，于入职之初及执业中对法律知识不断强化，切实夯实医务人员的法律意识，确保治疗方案的合法化。

4.2 精简说明书补充流程

加快说明书内容更新，减少超说明书用药，是保障合理用药至关重要的举措。亟需政府积极引导、出台相关激励措施鼓励药品企业完成相关药品注册。对于有循证支持、安全的说明书补充事项的更新申请，开辟快速审批通道、优化审批流程，对于补充申请新适应症的企业进行产权保护期限，对于同一药品未进行补充说明书的超说明书用药问题严加监管以及杜绝其他企业“搭顺风车”行为等，从多维度促进及鼓励药品企业主动补充说明书，减少医疗资源的浪费，满足患者治疗需要，保障医务人员执业安全，确保合理用药。

4.3 确立风险分担机制

为了规避超说明书用药可能致害事件的发生而使患者出现无法预估的损失，需完善保险体系，确立医疗机构及医务人员因预判风险能力不足、知情告知不到位等非合理、安全、有效的超说明书用药行为需按职责承担相应风险。同时，要求药品生产企业设立超说明书用药科研基金专项满足医疗发展并承担患者应用超说明书用药部分风险，并为患者购买医疗保险。发挥保险体系监督机制，优化完善理赔流程，缩短理赔时间，保证致害患者及时得到补偿。

4.4 完善全程监管机制

首先，医药生产经营企业应严格按照药品说明书信息进行药品宣传，重视新药上市后药品临床试验，加强对上市后药品的安全性、有效性长期评价并及时对说明书更新补充。其次，发挥医药学会及专业协会专业化意见和指导规范。再次，加强医疗机构对超药品说明书的管理，确立使用医师的职责，发挥临床药师的专业技能。最后，需要确立超说明用药的长期跟踪数据库，并定期对其收集的信息及时发布，健全超药品说明书用药预警系统，保证用药安全。

[1] 广东省药学会.关于印发《药品未注册用法专家共识》的通知[J].今日药学,2010,20(4):2.

[2] 杨丽杰,李希娜,张郝程,等.我国临床超说明书用药现状和风险防范建议[J].中国药房, 2014,25(42):4006-4009.

[3] 刘丽萍,陈玉玲,谢进,等.关于没有经过许可或药品说明书以外用药问题的探讨[J].中国药房，2008,19(25):1935-1937.

[4] 张宏丽,许建辉,李新.超说明书用药的安全隐患[J].实用药物与临床,2015,18(9):1140-1142.

[5] 邢沫,郑秋实,张良辉,等.超说明书用药法律评价标准探讨[J].中国医院管理,2015,35(3):47-48.

[6] 张晓娜.新药试验合同纠纷第一案[EB/ OL].(2013-06-03)[2017-02-11].http:// www.legaldaily.com.cn/index_article/ content/2013-06/03/content_4526304.htm.

[7] 宋学立,张少桦,尹红艳.超说明书用药情况分析及探讨[J].中国药事,2015,29(10):1097-1100.

[8] 陈永法,黄丽.FDA对超说明书用药促销监管的思考[J].中国新药杂志,2013,22(7):743-745.

[9］张伶俐,李幼平,曾力楠,等.15国超说明书用药政策的循证评价[J].中国循证医学杂志,2012,12(4):426-435.

[10] 国家食品药品监督管理局.药品说明书和标签管理规定[S].2006-06-01.

Management strategies on avoiding the risk of off-label use of drugs /

ZHANG Hongli, XU Jianhui, HOU Huirong, SUN Mengmeng, LIU Guoting, LI Yongsheng, CHEN Kai// Chinese Hospitals. -2017,21(7):26-27

off -label drug use, pharmacy risk, pharmacy management

Objectives: To provide references on off -label drug use management under the status quo of widespread off -label drug use in clinical treatment currently. Methods: By analyzing the hidden risks and causes of off -label drug use, countermeasures on off -label drug use were presented. Results: Off -label drug use was rational in healthcare sometimes but the risk wad hard to avoid. Conclusions: It is considered to reduce the incidence of irrational off -label drug use and the risk of the off -label use by strengthening off -label drug use legal system and security system, and set up risk early warning mechanism. Author's address：Tianjin Beichen Hospital, No.7, Beiyi Road, Beichen District, Tianjin, 300040, PRC

2017-03-28](责任编辑 王远美)

中国科协调研课题“医药领域新技术风险评估机制研究”(2014ZCYJ03)

①天津市北辰医院，300040 天津市北辰区北医道7号

②中国医学科学院肿瘤医院，100021 北京市朝阳区潘家园南里17号

侯惠荣：中国医学科学院肿瘤医院卫生管理研究员，中科协首席专家，国家发改委特聘专家

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