通腑清窍汤联合灯盏细辛注射液治疗急性脑梗死的疗效及对血小板CD62p、TNF-α、IL-6表达的影响

那丽莎，栗昭生，曲 娜，张忠民

(1.牡丹江医学院附属红旗医院药学部，黑龙江 牡丹江 157011； 2.牡丹江医学院附属红旗医院神经内二科，黑龙江 牡丹江 157011； 3.牡丹江医学院附属红旗医院神经外二科，黑龙江 牡丹江 157011)

通腑清窍汤联合灯盏细辛注射液治疗急性脑梗死的疗效及对血小板CD62p、TNF-α、IL-6表达的影响

那丽莎1*，栗昭生2，曲 娜1，张忠民3#

(1.牡丹江医学院附属红旗医院药学部，黑龙江 牡丹江 157011； 2.牡丹江医学院附属红旗医院神经内二科，黑龙江 牡丹江 157011； 3.牡丹江医学院附属红旗医院神经外二科，黑龙江 牡丹江 157011)

目的：探讨通腑清窍汤联合灯盏细辛注射液治疗急性脑梗死的临床疗效，及其对血小板活化依赖性颗粒表面膜蛋白(CD62p)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)表达的影响。方法：选取2015年牡丹江医学院附属红旗医院收治的急性脑梗死患者78例，按照入院先后顺序进行随机分组，奇数号分入对照组，偶数号分入观察组，各39例。对照组患者给予灯盏细辛注射液，观察组患者在对照组基础上加服通腑清窍汤，2周为1个疗程，两组患者均治疗1个疗程。对比观察两组患者的临床疗效、安全性，以及治疗前后血小板CD62p及血清TNF-α、IL-6水平变化情况。结果：治疗后，两组患者的临床症状均较治疗前明显改善，观察组患者的总有效率为89.74%(35/39)，明显高于对照组的71.79%(28/39)，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前，两组患者CD62p及血清TNF-α、IL-6水平的差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者CD62p及血清TNF-α、IL-6水平明显降低，且观察组患者较对照组降低更明显，差异均有统计学意义(P<0.05)。结论：通腑清窍汤与灯盏细辛注射液联合治疗急性脑梗死，疗效较好，能有效缓解患者的临床症状，促进神经功能恢复，其作用机制可能与下调血小板CD62p的表达、减轻细胞因子所介导的中枢神经系统免疫应答及炎性损伤有关。

通腑清窍汤； 急性脑梗死； 血小板活化依赖性颗粒表面膜蛋白； 肿瘤坏死因子α； 白细胞介素6

急性脑梗死是指由于供应脑部血液的动脉出现粥样硬化和血栓形成，或异常物体沿血液循环进入脑动脉等使脑血供突然中断而导致的脑组织坏死[1]。目前，急性脑梗死的治疗方法主要有溶栓、抗凝以及避免神经元受损等[2]，上述疗法虽在一定程度上能够控制、缓解病情，但大多达不到满意疗效。罗玮等[3]研究结果显示，通腑清窍汤具有显著的清窍醒神、通腑化痰的作用，能有效缓解急性脑梗死患者腑实不通的症状。本研究探讨了通腑清窍汤联合灯盏细辛注射液治疗急性脑梗死的临床疗效及对血小板活化依赖性颗粒表面膜蛋白(CD62p)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)表达的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2015年牡丹江医学院附属红旗医院收治的急性脑梗死患者78例，均为首次发病或曾有发病史但无后遗症者。纳入标准：符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》[4]中关于急性脑梗死的诊断标准，经磁共振成像或颅脑计算机断层摄影术检查结果确诊，同时，符合《中风病诊断与疗效评定标准》[5]中的相关诊断标准；年龄39～80岁；近期未接受其他药物治疗；患者家属知情同意并自愿签署知情同意书。排除标准：免疫系统疾病及入院前后感染者；脑外伤、脑出血以及其他脑部疾病者；对本研究所用药物过敏或表现出严重不良反应者；严重的心脏、肝脏、肾脏及其他脏器疾病者，如恶性肿瘤、精神疾病等。按照入院先后顺序进行随机分组，奇数号分入对照组，偶数号分入观察组，每组39例。对照组患者中，男性23例，女性16例；平均年龄(66.42±11.19)岁；合并高血压病者22例，糖尿病者21例，高脂血症者29例。观察组患者中，男性25例，女性14例；平均年龄(65.68±10.48)岁；合并高血压病者23例，糖尿病者18例，高脂血症者32例。两组患者基线资料的均衡性较高，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

调整患者的饮食结构，保证充足的休息时间并进行适当的康复运动。对照组患者给予灯盏细辛注射液(规格：10 ml/支)30 ml+5%葡萄糖注射液250 ml(总黄酮含量≥90 mg)、静脉滴注、1日1次；观察组患者在对照组基础上加服通腑清窍汤(方剂组成：胆南星10 g、郁金10 g、全瓜蒌10 g、石菖蒲6 g、生大黄10 g、厚朴10 g、枳实10 g、灸甘草6 g、杏仁10 g，文火水煎至约300 ml)、1日1剂、于早晚餐后温服。2周为1个疗程，两组患者均治疗1个疗程。

1.3 观察指标及检测方法

(1)血小板CD62p表达的检测：两组患者分别于治疗前及治疗1个疗程后于清晨空腹抽取静脉血1.5 ml，缓慢注入含有1%乙二胺四乙酸二钠0.5 ml的塑料试管中均匀混合，采用单克隆抗体Ig-FITC，CD62p-FITC试剂盒(美国Coulter公司生产)，参照试剂盒说明书进行操作，用Epics-XL型流式细胞仪(美国Coulter公司生产)检测血小板CD62p的阴性表达率。(2)TNF-α、IL-6水平的检测：采用化学发光酶免疫分析法检测血清中TNF-α、IL-6水平。

1.4 疗效评定标准

基本痊愈：治疗后，患者美国国立卫生院卒中神经功能缺损评分量表(national institutes of health stroke scale，NIHSS)评分减少>90%；显效改善：治疗后，患者NIHSS评分减少46%～90%；改善：治疗后，患者NIHSS评分减少18%～45%；无变化：治疗后，患者NIHSS评分减少≤17%；恶化：治疗后，患者NIHSS评分增加≥18%。总有效率=(基本痊愈病例数+显效改善病例数+改善病例数)/总病例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

观察组患者的总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups[cases(%)]

2.2 两组患者治疗前后血小板CD62p及血清TNF-α、IL-6水平变化比较

治疗前，两组患者血小板CD62p及血清TNF-α、IL-6水平的差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者各指标水平较治疗前明显降低，且观察组患者较对照组降低更明显，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后血小板CD62p及血清TNF-α、IL-6水平变化比较Tab 2 Comparison of changes of CD62p,TNF-α and IL-6

2.3 两组患者治疗前后NIHSS评分变化比较

治疗前，观察组患者的平均NIHSS评分为(13.28±5.18)分、对照组为(13.27±5.32)分，两组的差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组患者的平均NIHSS评分为(8.10±5.12)分、对照组为(10.69±4.93)分。两组患者的平均NIHSS评分均明显低于本组治疗前，且观察组明显低于对照组治疗后，差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.4 两组患者不良反应发生情况比较

治疗过程中，两组患者未出现肝、肾损伤，对照组出现1例头晕、2例胃肠道不适，不良反应发生率为7.69%(3/39)；观察组出现1例氨基转移酶升高、2例胃肠道不适，不良反应发生率为7.69%(3/39)。两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

急性脑梗死多发于中老年人群。对于我国日趋老龄化的人口结构而言，深入研究脑梗死的治疗方法、提高患者的健康水平和生活质量显得尤为重要[6]。调查结果显示，吸烟、酗酒、心脏病、高血压病、高血脂病、不良生活习惯及精神过度紧张等是该病的主要危险因素。动脉粥样硬化诱发病发区组织缺血是急性脑梗死发生的病理生理机制[7]。正常情况下，脑动脉具有一定的自我代偿功能，这使得动脉粥样硬化在形成斑块的过程中患者并无明显的临床症状。但脑组织对缺氧、缺血比较敏感，若血流中止>5 min可对脑组织造成无法挽回的损伤。急性脑梗死的发生发展是一个动态的过程，即便在不可逆转的梗死脑组织周围也存在着虽处于缺血状态但还未发展到完全梗死的脑区域，而修复这些脑组织正是治疗急性脑梗死的病理生理学基础[8]。急性脑梗死患者梗死灶区新长出的血管能够增大血流量，缓解严重缺血状况，改善缺血区附近的组织灌注，从而有效缩小梗死体积，重新建构神经结构，并促进神经功能在一定程度上的恢复。由此可见，促进血管新生、增大缺血区的血液流量，是治疗急性脑梗死的重要思路。血管新生一般包括血管再生、动脉形成以及血管生成等3个方面，其中与血管再生有关的细胞和血管生成因子是血管新生过程中不可或缺的因素。

脑梗死属于中医学“中风”“卒中”“风扉”等范畴，历代医家对其病因病机的见解不同，但大多数认为“血瘀内阻，血行不畅，气机不通”为根本原因，其治疗原则应从活血化瘀、通经活络入手[9]。灯盏细辛注射液为黄酮类化合物，主要成分为灯盏乙素、灯盏甲素等，可有效抑制血小板的凝集，降低血脂、改善机体微循环。动物实验结果显示，该药具有显著的抗脑缺血和舒张脑血管作用。中医的“生脉”法、活血化瘀法可以促进脑缺血组织区周围的血管新生，清代唐容川在《血证论》中指出，“祛瘀与生新”是同时进行的。中医学的“脉”在解剖学中与现代医学的血管具有同一性，灯盏细辛注射液在舒张脑血管、增加脑血流量方面显示出独特的疗效。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)为血管再生的关键因子，通过高表达促进血管新生。巫祖强等[10]研究结果显示，灯盏细辛注射液可通过促进VEGF的高表达发挥脑保护作用。《医林改错》中提到：“凡遇是症，必细心研究……，辨经络之通滞。”这指出了瘀血阻滞经络在该病发生发展中的重要性。通腑清窍汤方中大黄性苦寒，具有调节血脂、逐瘀痛经、通腑活血进而拮抗炎性因子的作用，而胆南星则以祛风定惊、抑制血栓和血小板形成、改善机体血液循环见长，并可有效改善中风病急性期所致的半身不遂、眩晕、手脚麻木等临床症状，两者同为君药；石菖蒲可用于调节中枢、保护神经细胞；瓜蒌具有润肠通便、降血脂、抑制血栓形成和改善血液循环的作用；枳实可改善血管内皮细胞功能；郁金具有益气活血、开窍清心的功效；杏仁具有祛痰止咳、调节免疫功能的作用；厚朴具有降血压和抗氧化的作用；炙甘草为使药，具有祛痰止咳、调节免疫功能的作用。全方具有显著的调节机体免疫功能、血液流变学，改善局部微循环，从而增加脑部血流量的功效。

研究结果显示，正常情况下机体血清及脑脊液中TNF-α与IL-6等表达甚微，而当发生急性脑梗死等脑损伤时，免疫细胞的激活使TNF-α与IL-6等炎性因子大量分泌[11]；炎性因子与白细胞结合堵塞微小血管，引起血流减缓，加速血栓的形成，使局部缺血缺氧程度加重，梗死范围扩大，使神经细胞受损较重[12]。血小板CD62P为细胞黏附分子选择素，正常状态时贮存在血小板的α颗粒内，当有炎症反应发生时，其会在凝血酶、组胺等激活下转移至细胞表面，与白细胞表面的糖蛋白配体结合，使循环中的白细胞聚集于血管损伤处，从而促进炎症反应的发生[13]。因此，CD62P、TNF-α、IL-6可作为判断急性脑梗死病情严重程度的指标。

本研究显示，观察组患者的总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，两组患者CD62p及血清TNF-α、IL-6水平较治疗前明显降低，且观察组患者较对照组降低更明显，差异均有统计学意义(P<0.05)。

综上所述，通腑清窍汤与灯盏细辛注射液联合治疗急性脑梗死，能减轻急性脑梗死后的脑组织水肿及神经功能损伤，提高患者生活质量，充分体现出中医学辨证论治的思想。但本研究局限于样本量少、随访时间短、对治疗机制未进行研究等因素，尚需临床针对VEGF、基质金属蛋白酶9、内皮祖细胞的动态表达与急性脑梗死的相关性进行多中心、大样本、长时间的研究，以验证本研究结果。

[1]邓丽，刘晓冬，张拥波，等.急性脑梗死的治疗进展[J].中国全科医学，2011，14(38)：825-829.

[2]杨明秀，陈红，邱小鹰，等.急性脑梗死的治疗进展[J].医学综述，2008，14(1)：103-105.

[3]罗玮.通腑清窍汤治疗缺血性中风(痰热腑实证)急性期的临床观察[D].武汉：湖北中医药大学，2013.

[4]中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010[J].中国医学前沿杂志：电子版，2010，2(4)：50-59.

[5]国家中医药管理局脑病急症协作组.中风病诊断与疗效评定标准：试行[J].北京中医药大学学报，1996，19(1)：55-56.

[6]苏占清，丁莹，陆倩，等.急性脑梗死病因病机临床初步分析[J].国际中医中药杂志，2013，35(12)：1059-1061.

[7]刘双秀，张静.灯盏细辛注射液联合尤瑞克林治疗急性脑梗死临床研究[J].中医学报，2014，29(8)：1210-1212.

[8]郭健，杨涛.金纳多注射液治疗急性脑梗死临床研究[J].中医学报，2013，28(12)：1895-1896.

[9]孙志慧，吴明华.中医辨证治疗急性脑梗死临床研究[J].中西医结合心脑血管病杂志，2011，9(4)：425-426.

[10]巫祖强，粟漩，刘吉昌.灯盏细辛注射液在血瘀型急性脑梗死患者VEGF及sICAM-1的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志，2009，7(6)：658-660.

[11]龚文胜.血清TNF-α、IL-6在急性脑梗死病情及进展风险评估中的预测价值[J].中国实用医药，2014，9(2)：13-14.

[12]林久座，缪克强，张海霞，等.急性脑梗死早期血清TNF-α和IL-6水平的变化及其意义[J].浙江大学学报：医学版，2010，39(4)：415-418.

[13]陆丽丽，刘丹，庞春燕，等.急性脑梗死患者体内血小板CD62P和sTLT-1的表达水平[J].中风与神经疾病杂志，2017，34(2)：105-107.

Efficacy of Tongfuqingqiao Decotion Combined with Dengzhanxixin Injections in Treatment of Acute Cerebral Infarction Patients and Effects on Platelet CD62p,TNF-α and IL-6

NA Lisha1,LI Zhaosheng2,QU Na1,ZHANG Zhongmin3

(1.Dept.of Pharmacy,Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical College,Heilongjiang Mudanjiang 157011，China; 2.Dept.of Internal Medicine-Neurology,Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical College,Heilongjiang Mudanjiang 157011,China； 3.Dept.of Neurosurgery,Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical College,Heilongjiang Mudanjiang 157011,China)

OBJECTIVE: To probe into the the clinical efficacy of Tongfuqingqiao decotion combined with Dengzhanxixin injections in treatment of acute cerebral infarction patients and effects on platelet CD62p,TNF-αand IL-6. METHODS: 78 patients with cerebral infarction admitted into Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical College in 2015 were extracted to be divided into control group(odd number) and observation group(even number) via the admission sequence,with 39 cases in each. The control group was given Dengzhanxixin injections,while the observation group additionally

Tongfuqingqiao decotion based on the control group,two weeks were set as one treatment course,two groups both lasted for one course of treatment. The clinical efficacy,safety,and change of platelet CD62p,TNF-αand IL-6 of two groups were compared and observed. RESULTS: After treatment,the clinical symptoms of two groups had been improved significantly compared with before treatment,the total effective rate of observation group was 89.74%(35/39),significantly higher than that of control group [71.79%(28/39)],with statistically significant difference(P<0.05). Before treatment,there was no statistical significance between two groups in the level of platelet CD62p,TNF-α and IL-6(P>0.05). After treatment,the level of platelet CD62p,TNF-α and IL-6 decreased significantly,and the decent in observation group was more obvious than that in control group,with statistically significant difference(P<0.05). CONCLUSIONS: The efficacy of Tongfuqingqiao decotion combined with Dengzhanxixin injections in treatment of acute cerebral infarction patients is effective,which can obviously alleviate the clinical symptoms,promote neurological recovery; and the mechanism may be related with the down-regulation expression of platelet CD62,reducing of the immune response and inflammatory lesions of the central nervous system mediated by cytokines.

Tongfuqingqiao decotion; Acute cerebral infarction; CD62p; TNF-α; IL-6

R932

A

1672-2124(2017)08-1075-04

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.08.027

2017-02-28)

*临床药师，硕士。研究方向：临床药学。E-mail：80616904@qq.com

#通信作者：住院医师，硕士。研究方向：脑部肿瘤和脑血管病。E-mail：wennj_77@sina.com