替格瑞洛与氯吡格雷分别用于中国急性ST段抬高型心肌梗死患者经皮冠状动脉介入治疗术后疗效和安全性的系统评价

张 斌，高乃君，冯婉玉

(北京大学人民医院药剂科，北京 100044)

·用药评价·

替格瑞洛与氯吡格雷分别用于中国急性ST段抬高型心肌梗死患者经皮冠状动脉介入治疗术后疗效和安全性的系统评价

张 斌*，高乃君，冯婉玉

(北京大学人民医院药剂科，北京 100044)

目的：系统评价替格瑞洛与氯吡格雷分别用于急性ST段抬高型心肌梗死(st-elevation myocardial infarction，STEMI)患者经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)术后的疗效和安全性。方法：检索中国知网(CNKI)、万方、中国生物医学文献服务系统(CBM)、维普(VIP)、PubMed、EMBase、the Cochrane library等数据库(2000年1月—2017年1月)，收集替格瑞洛与氯吡格雷分别联合阿司匹林用于STEMI患者PCI术后的随机对照试验，评价时间为规律用药6个月，筛选符合纳入标准的临床研究，应用Juni评分法对其进行评价，运用RevMan 5.2软件进行文献荟萃(Meta)分析。结果：共纳入9篇文献，Meta分析结果显示，替格瑞洛组患者主要不良心脏事件发生率(OR=0.49，95%CI=0.35～0.67，P<0.05)、心肌梗死发生率(OR=0.39，95%CI=0.22～0.72，P<0.05)明显低于氯吡格雷组，差异均有统计学意义；两组患者卒中发生率(OR=0.36，95%CI=0.09～1.18，P=0.14)、出血发生率(OR=1.06，95%CI=0.76～1.49，P=0.72)的差异无统计学意义。结论：替格瑞洛用于急性STEMI患者PCI术后，可降低主要心血管事件、心肌梗死的发生率，患者卒中、出血发生率与使用氯吡格雷者相近。替格瑞洛具有替代氯吡格雷的潜力，特别是对于不能耐受氯吡格雷和有氯吡格雷抵抗的患者。

替格瑞洛； 氯吡格雷； 经皮冠状动脉介入治疗； Meta分析

ST段抬高型心肌梗死(st-elevation myocardial infarction，STEMI)为累及心肌全层的透壁性心肌梗死，其急性期病死率极高[1]。目前，经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)是STEMI的主要治疗措施，但支架植入以及缺血再灌注可能加重血管炎症反应，而血管炎症反应对于PCI术后出现再狭窄有重要作用[2]。氯吡格雷是介入手术中常用药物。替格瑞洛作用于P2Y12ADP受体，抑制ADP介导的血小板活化和聚集，与噻吩并吡啶类药物(如氯吡格雷)的作用机制相似。但替格瑞洛与血小板P2Y12 ADP受体之间的相互作用是可逆的，没有构象改变和信号传递，停药后血小板功能可快速恢复；替格瑞洛作为非前体药，具有起效快、抗血小板效果强、个体差异小等优点[3]。替格瑞洛在我国患者中的应用还处于初级阶段，我国患者对于替格瑞洛的反应性缺乏循证医学证据。因此，本研究旨在对STEMI患者PCI术后分别应用氯吡格雷与替格瑞洛的临床疗效和安全性进行系统评价，为临床用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准：(1)年龄18～75岁，男女不限。(2)发病在24 h内的STEMI患者。(3)对于STEMI患者，需要满足以下2个诊断标准，①≥2个相邻导联的ST段持续抬高至少0.1 mV或新发左束支传导阻滞；②行直接PCI术。

1.1.2 排除标准：含有以下任意一项者不能纳入本研究。(1)有氯吡格雷过敏等禁忌证者；(2)分组前24 h内接受了纤维蛋白溶解疗法治疗者；(3)需要口服抗凝药治疗者；(4)血小板计数<100×109/L或>500×109/L者；(5)有6个月内发生脑卒中、3个月内行大手术史、活动性消化道溃疡病史者；(6)严重肝、肾功能不全者；(7)有严重感染合并恶性肿瘤、血液系统疾病及风湿免疫系统疾病者；(8)妊娠期妇女；(9)同时接受强CYP3A抑制剂/诱导剂治疗者；(10)贫血者。

1.2 检索策略

检索中国知网(CNKI)、万方、中国生物医学文献服务系统(CBM)、维普(VIP)、PubMed、EMBase、the Cochrane library等数据库，收集2000年1月—2017年1月我国关于替格瑞洛与氯吡格雷分别用于STEMI患者PCI术后的临床随机对照试验，由两名研究者单独检索并交叉核对。中文检索词为“替格瑞洛”“氯吡格雷”“经皮冠状动脉介入术”“随机”；英文检索词为“ticagrelor”“clopidogrel”“percutaneous coronary interv-ention”“randomized”。

1.3 纳入文献的质量评价

参考Juni评分法和Cochrane系统评价员手册5.0.0版关于RCT的标准进行文献质量评价，包括：(1)基线是否一致；(2)随机方法是否正确；(3)是否采用盲法，单盲还是双盲；(4)是否分配隐藏；(5)是否失访或退出；(6)是否采用意向治疗分析。所有的质量标准均满足者，发生偏倚的可能性最低，评为A级；如果其中任何一条或多条质量评价标准仅部分满足(或不清楚)，则该研究存在相应偏倚的可能性为中等，评为B级；如其中任何一条或多条质量评价标准不满足(未使用或不正确)，则该研究存在高度偏倚的可能性，评为C级。

1.4 统计学方法

应用RevMan 5.2软件进行文献荟萃(Meta)分析，绘制森林图，如果森林图内异质性检验的统计量服从χ2分布，P<0.05为差异有统计学意义。若异质性Q检验结果显示，差异无统计学意义，则选用固定效应模型进行分析；若异质性Q检验结果显示，差异有统计学意义，则采用随机效应模型进行分析。

2 结果

2.1 文献检索结果、纳入文献的基本特征与质量评价

共检索到相关文献308篇，依据纳入和排除标准，最终纳入文献9篇[4-12]，共1 956例患者，其中观察组976例，对照组980例；观察组干预措施为替格瑞洛90 mg、1日2次、口服+阿司匹林100 mg、1日1次、口服；对照组干预措施为氯吡格雷75 mg、1日1次、口服+阿司匹林100 mg、1日1次、口服，见表1。9篇文献均统计了主要不良心脏事件(major adverse cardiac events，MACE)、心肌梗死发生情况，3篇[4-5，8]统计了卒中发生情况，4篇[6-7，9-10]统计了出血发生情况；5篇文献[4-8]等级为A级，2篇[9，11]为B级，2篇[10，12]为C级。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 General features of involved literatures

2.2 Meta分析结果

2.2.1 MACE发生率：9篇文献[4-12]对MACE发生情况进行了统计，共1 956例患者，其中观察组976例，对照组980例。Meta分析结果显示，观察组患者MACE发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(OR=0.49，95%CI=0.35～0.67，P<0.05)，见图1。

2.2.2 心肌梗死发生率：9篇文献[4-12]对心肌梗死发生情况进行了统计，共1 956例患者，其中观察组976例，对照组980例。Meta分析结果显示，观察组患者心肌梗死发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(OR=0.39，95%CI=0.22～0.72，P<0.05)，见图2。

2.2.3 卒中发生率：3篇文献[4-5，8]对卒中发生情况进行了统计，共335例患者，其中观察组168例，对照组167例。Meta分析结果显示，两组患者卒中发生率的差异无统计学意义(OR=0.36，95%CI=0.09～1.18，P=0.14)，见图3。

2.2.4 出血发生率：4篇文献[6-7，9-10]对出血发生情况进行了统计，共1 384例患者，其中观察组691例，对照组693例。Meta分析结果显示，两组患者出血发生率的差异无统计学意义(OR=1.06，95%CI=0.76～1.49，P=0.72)，见图4。

2.3 发表偏倚评价

对MACE发生率进行发表偏倚评价，绘制倒漏斗图。结果显示，倒漏斗图较对称，数据比较集中，无文献落在漏斗图外，见图5。

3 讨论

PCI是一种经心导管技术疏通狭窄甚至闭塞的冠状动脉管腔，进而改善心肌血流灌注的治疗方法。抗血小板疗法对于行PCI术的患者非常重要，在临床治疗中，及时有效抗血小板治疗可明显降低MACE发生风险，双联抗血小板治疗可以降低PCI术后MACE发生率[13]。替格瑞洛为新型抗血小板药，与P2Y12受体可逆性结合，不需要经过肝代谢激活，可快速生成主要循环代谢产物。替格瑞洛本身及其代谢产物均有活性，可快速、强效地抑制ADP介导的血小板聚集，不受CYP2C19基因多态性的影响，停药后血小板可恢复正常功能[14]。而氯吡格雷须在肝脏内通过肝药酶CYP作用经两步代谢成为有活性的产物而发挥抗血小板效应，有氯吡格雷抵抗的情况发生。

图1 两组患者MACE发生率比较的Meta分析森林图Fig 1 Meta-analysis forest plot of comparison of incidence of MACE between two groups

图2 两组患者心肌梗死发生率比较的Meta分析森林图Fig 2 Meta-analysis forest plot of comparison of incidence of myocardial infarction between two groups

图3 两组患者卒中发生率比较的Meta分析森林图Fig 3 Meta-analysis forest plot of comparison of incidence of apoplexy between two groups

图4 两组患者出血发生率比较的Meta分析森林图Fig 4 Meta-analysis forest plot of comparison of incidence of hemorrhage between two groups

图5 MACE发生率的倒漏斗图Fig 5 Funnel plot of incidence of MACE

本研究对9项随机对照试验进行Meta分析，以评价替格瑞洛与氯吡格雷分别用于急性STEM患者PCI术后的疗效和安全性。结果显示，与氯吡格雷比较，替格瑞洛可明显降低MACE发生率、心肌梗死发生率，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组患者卒中发生率、出血发生率的差异无统计学意义(P>0.05)。

2011年美国心脏病学会基金会/美国心脏协会/心血管造影和介入联合会PCI指南和2012年美国心脏病学会基金会/美国心脏协会不稳定型心绞痛和非ST段抬高心肌梗死治疗指南都推荐将替格瑞洛作为抗血小板药物治疗的优先选择。PLATO研究结果显示，替格瑞洛的疗效优于氯吡格雷，国内外多个指南也将替格瑞洛列为一线推荐。本系统评价纳入文献数量较少，文献中病例数不多，文献质量参差不齐，这可能对本研究结果有一定影响。因此，尚需开展多中心、大样本的随机双盲对照研究进一步验证。

[1]陈纪林，郭远林.急性冠状动脉综合征抗血小板治疗欧美指南之异同[J].中国循环杂志，2015，30(3)：201-203.

[2]中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组，中华心血管病杂志编辑委员会.中国经皮冠状动脉介入治疗指南 2012：简本[J].中华心血管病杂志，2012，40(4)：271-277.

[3]Oduncu V，Tanalp AC，Erkol A，et al.Impact of chronic pre-treatment of statins on the level of systemic inflammation and myo-cardial perfusion in patient’s undergoing primary angioplasty[J].Am J Cardiol，2011，107(2)：179-185.

[4]杨晓伟，张君毅，易甫，等.替格瑞洛对急性冠状动脉综合征择期介入治疗患者近中期疗效观察[J].中华临床医师杂志：电子版，2013，7(19)：8696-8698.

[5]周维凤.替格瑞洛治疗急性冠状动脉综合征 的临床效果观察[J].中国医药指南，2014，12(26)：106-107.

[6]陈晖，闫振富.替格瑞洛对急性冠状动脉综合征患者经皮冠状动脉介入术后血小板聚集功能及预后的影响[J].临床心血管病杂志，2015，31(5)：479-483.

[7]李志华，张亚臣，解玉泉.替格瑞洛在行经皮冠状动脉介入治疗的急性冠状动脉综合征患者中的疗效和安全性观察[J].中国介入心脏病学杂志，2015，23(8)：446-450.

[8]张鞠蕾，王宾，陈华，等.替格瑞洛在急诊经皮冠状动脉介入治疗抗栓中有效性及安全性研究[J].临床急诊杂志，2015，16(10)：756-759.

[9]夏经钢，曲杨，胡少东，等.替格瑞洛对急性ST段抬高型心肌梗死患者行急诊介入治疗的中期随访[J].北京大学学报：医学版，2015，47(3)：494-498.

[10]陈建玲，谈晓侠，刘会玲.替格瑞洛对经皮冠状动脉介入术后预后效果的影响[J].中国药业，2016，25(2)：32-34.

[11]朱勇，张美春，高孟秋，等.替格瑞洛与氯吡格雷对冠心病患者冠状动脉介入术后炎症因子的影响[J].中国临床药理学杂志，2016，32(14)：1257-1260.

[12]柳宁波，王冬梅，孙家安，等.替格瑞洛对急性ST段抬高型心肌梗死再灌注后冠状动脉血流的影响[J].第三军医大学学报，2016，38(17)：1976-1981.

[13]Clavijo LC，Maya J，Carlson G，et al.Platelet inhibition with ticagrelor versus clopidogrel in Hispanic patients with stable coronary artery disease with or without diabetes mellitus[J].Cardiovasc Revasc Med，2015，16(8)：450-454.

[14]Shand JA，Menown IB，Storey RF.Ticagrelor：from concept to clinical evaluation[J].Biomark Med，2011，5(1)：53-62.

System Evaluation on Respective Efficacy and Safety of Ticagrelor and Clopidogrel Used for Post-PCI in Patients with Chinese Acute STEMI

ZHANG Bin,GAO Naijun,FENG Wanyu

(Dept.of Pharmacy,Peking University People’s Hospital,Beijing 100044,China)

OBJECTIVE: To systematically evaluate respective efficacy and safety of ticagrelor and clopidogrel used for post-percutaneous coronary intervention(PCI) in patients with Chinese acute ST-elevation myocardial infarction (STEMI). METHODS: Randomized controlled trials(from Jan. 2000 to Jan. 2017) of ticagrelor and clopidogrel respectively combined with aspirin used for post-PCI in STEMI patients were collected from data bases included CNKI,Wangfang,CBM,VIP,PubMed,EMBase,the Cochrane library,etc. Evaluation lasting time was 6 months of regular medication,clinical studies matched the criteria were filtrated and evaluated with Juni scoring method and analyzed by RevMan 5.2 software. RESULTS: A total of 9 studies were included,the results showed the incidence of adverse drug reactions(OR=0.49，95%CI=0.35-0.67，P<0.05) and myocardial infarction(OR=0.39，95%CI=0.22-0.72，P<0.05) of ticagrelor group were significantly lower than those of the clopidogrel group,with statistically significant differences; there was no statistical significance in the incidence of apoplexy(OR=0.36，95%CI=0.09-1.18，P=0.14) and hemorrhage(OR=1.06，95%CI=0.76-1.49，P=0.72) of two groups. CONCLUSIONS: The application of ticagrelor in post-PCI in STEMI patients can reduce major adverse cardiac event (MACE) and incidence of myocardial infarction,there is no significant differences in incidence of apoplexy and hemorrhage. Ticagrelor has the potential to replace clopidogrel,especially for patients intolerant of clopidogrel and clopidogrel resisted.

Ticagrelor; Clopidogrel; PCI; Meta analysis

R973

A

1672-2124(2017)08-1094-04

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.08.032

2017-02-17)

*主管药师。研究方向：医院药学、药物治疗学。E-mail：5059520@qq.com