临床药师对狼疮性肾炎伴重症感染患者应用连续性肾脏替代疗法及抗菌药物治疗的药学监护

王基云，王 丹，杨蒙蒙，衡 宇，李 娟

(1.宁夏回族自治区人民医院/西北民族大学第一附属医院临床药学室，宁夏 银川 750001； 2.宁夏回族自治区第三人民医院药剂科，宁夏 银川 750011； 3.第四军医大学附属唐都医院药学部，陕西 西安 710038； 4.汉中市中心医院药剂科，陕西 汉中 723000)

临床药师对狼疮性肾炎伴重症感染患者应用连续性肾脏替代疗法及抗菌药物治疗的药学监护

王基云1*，王 丹2，杨蒙蒙3#，衡 宇3，李 娟4

(1.宁夏回族自治区人民医院/西北民族大学第一附属医院临床药学室，宁夏 银川 750001； 2.宁夏回族自治区第三人民医院药剂科，宁夏 银川 750011； 3.第四军医大学附属唐都医院药学部，陕西 西安 710038； 4.汉中市中心医院药剂科，陕西 汉中 723000)

目的：探讨临床药师参与1例狼疮性肾炎伴重症感染患者应用连续性肾脏替代疗法(continuous renal replacement therapy，CRRT)及抗菌药物治疗的药学实践，探讨临床药师在治疗过程中的作用，以期为临床合理用药提供参考。方法：临床药师参与患者的治疗过程，并提供药学服务。通过分析和检索相关文献，结合患者临床表现和实验室检查结果，针对狼疮性肾炎导致的肾损伤进行CRRT治疗及抗感染治疗方案的调整。结果：临床药师积极参与治疗过程，针对患者病情，协助临床医师制订和优化了抗感染治疗方案，患者病情好转，转出重症加强护理病房，转入肾内科继续针对狼疮性肾炎进行专科治疗。结论：临床药师深入临床，为患者提供及时、合理的药学服务，提高了治疗效果，完善了自身临床药学思维、提高了专业技能，促进了临床合理用药。

临床药师； 狼疮性肾炎； 连续肾脏替代治疗； 危重患者； 抗感染药

抗菌药物的大量应用使耐药菌株逐渐增多，以重症加强护理病房(inteive care unit，ICU)最为严重。调查结果显示，我国大部分三级甲等医院ICU常见致病菌为鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌[1]。由于ICU住院患者多存在合并严重基础疾病、机体免疫功能下降、多器官功能衰竭、医疗操作频繁、普遍应用抗菌药物等情况，故常发生各种并发症，又以感染最为常见，可导致全身炎症反应综合征，继而发展为严重脓毒症、脓毒性休克。调查结果显示，全球每年新增数百万例脓毒症患者，病死率高达25%。因此，尽早应用有效、足量的抗菌药物可以改善患者预后，降低重症脓毒症、脓毒性休克患者的病死率[2]。目前，全身炎症反应综合征、重症急性肾衰竭、急性呼吸窘迫综合征、多器官功能障碍综合征和急性坏死性胰腺炎等危重病患者多采用连续性肾脏替代疗法(continuous renal replacement therapy，CRRT)，该方法有其独特优势，是目前抢救危重患者的重要措施之一[3]。但由于接受CRRT治疗的患者存在个体差异，药物的清除率变异极大，故需要及时调整抗菌药物的用法与用量。本调查探讨了临床药师针对1例狼疮性肾炎伴重症感染患者开展药学监护的过程，分析临床药师在治疗中的作用，为临床合理用药提供参考。

1 病例资料

某男性患者，22岁，体质量58 kg，主因“间断胸闷气短半年，加重35 d，发热，少尿1周”于2016年8月8日入住第四军医大学附属唐都医院(以下简称“我院”)ICU科。

该患者1个月前因“系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、慢性肾衰竭尿毒症期、高钾血症”在当地医院肾内科接受糖皮质激素冲击及透析治疗。8月1日，当地医院肾内科体格检查：肺部呼吸音粗，可闻及散在湿性啰音，未闻及明显哮鸣音、咳嗽并咯粉红色泡沫样痰液。肾功能及电解质检查：K+浓度6.49 mol/L、血肌酐717 μmol/L。自身抗体谱检测：抗SS-A抗体(+++)、抗RO-52抗发热。患者最高体温39.4 ℃，给予抗感染、血液透析等治疗后未缓解(具体治疗方案不详)，故转入当地医院ICU。8月3日，胸部CT检查：肺部感染(双侧)。血培养检查：革兰阳性球菌(+)，半乳糖甘露醇聚糖抗原检测(GM试验)(+)。尿常规及肾功能检查：血尿素氮24.4 mmol/L，24 h尿总蛋白126 mg/L、尿蛋白(+++)、尿管型定量3.84/μl，给予持续床旁肾脏替代及美罗培南+替考拉宁+伏立康唑抗感染等治疗(具体治疗方案不详)。

为进一步诊治，患者于8月8日转入我院，以“肺部感染、狼疮性肾病、脓毒败血症”收入ICU。入院体格检查：体温36.8 ℃、脉搏97次/min、呼吸20次/min、血压(收缩压/舒张压)130/60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，体质量未测。患者神志清楚，查体合作；胸廓对称无畸形，双侧呼吸度一致，双肺叩诊呈浊音，肺肝界叩诊不清，双体(+++)、抗ds-DNA抗体(±)、抗核小体抗体(±)、抗核抗体弱阳性、抗dsDNA抗体弱阳性。患者既往体质差，贫血多年，贫血原因不明；系统性红斑狼疮病史10年，口服免疫抑制剂及激素(具体不详)治疗2年后查相关抗体转阴，停止治疗；高血压病史6个月，血压最高170/95 mm Hg，自行口服抗高血压药及利尿药(具体不详)，血压控制尚可；无吸烟及饮酒史；对青霉素过敏。入院诊断：肺部感染(双侧)；系统性红斑狼疮；狼疮性肾炎；慢性肾功能不全，肾衰竭期；脓毒败血症。

2 主要治疗经过

患者入科经过抗感染、CRRT及其他对症支持治疗后症状明显改善，具体抗感染药、用法与用量、起始时间等见表1。

8月8日，患者自诉恶心伴有胸闷、咳嗽、咳痰，排尿困难。体格检查：体温36.8 ℃；双肺呼吸音粗，可闻及散在湿性啰音；血氧饱和度96%。血常规检查：白细胞计数10.86×109/L、中性粒细胞百分比89.4%。肾功能及电解质检查：血肌酐426.2 μmol/L(危急值)、血尿素氮35.20 mmol/L、K+浓度5.82 mmol/L(危急值)；降钙素原8.22 ng/L。故请肾内科医师会诊协助治疗，根据患者病情给予注射用替考拉宁、注射用亚胺培南西司他丁钠、注射用伏立康唑联合抗感染治疗，同时留取痰液进行细菌学培养；给予盐酸氨溴索化痰治疗；给予注射用奥美拉唑钠40 mg、静脉滴注、1日1次，保护胃黏膜；醋酸泼尼松片10 mg、1日1次、口服，治疗狼疮性肾炎。

8月9日，患者体温36.9 ℃。血常规检查：白细胞计数15.22×109/L、中性粒细胞百分比91.8%。降钙素原8.36 ng/L。肾功能电解质检查：血肌酐496.0 μmol/L(危急值)、血尿素氮40.01 mmol/L、K+浓度6.20 mmol/L(危急值)。请肾内科医师会诊后当日下午行CRRT，采用连续静脉-静脉血液透析滤过(continuous veno venous hemodiafiltration,CVVHDF)治疗、血流量100 ml/min、透析液流量800 ml/h、置换液流量800 ml/h、脱水量50 ml/h。应用肝素抗凝(5 mg/h)。

8月10日，患者出现发热，体温37.7 ℃。血常规检查：白细胞计数17.22×109/L、中性粒细胞百分比89.8%。降钙素原3.25 ng/L。肾功能及电解质：血肌酐355.3 μmol/L(危急值)、血尿素氮29.75 mmol/L，K+浓度4.75 mmol/L(危急值)。血培养检查：溶血葡萄球菌(+)。痰培养检查：鲍曼不动杆菌(泛耐药)(+)。结合药物敏感试验结果对抗菌药物治疗方案进行调整：针对鲍曼不动杆菌将注射用亚胺培南西司他丁钠调整为注射用头孢哌酮舒巴坦联合米诺环素胶囊，继续应用注射用替考来宁控制溶血葡萄球菌感染、经验性应用注射用伏立康唑预防真菌感染。

8月12日，患者体温37.3 ℃。血常规检查：白细胞计数13.67×109/L、中性粒细胞百分比91.3%。降钙素原1.64 ng/L。肾功能及电解质检查：血肌酐199.8 μmol/L、血尿素氮15.84 mmol/L、K+浓度3.91 mmol/L。患者肾功能好转，但存在感染，故停用CRRT治疗，给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠 (40 mg、微量泵静脉滴注)治疗狼疮性肾炎。

8月13日，患者体温37.2 ℃。血常规检查：白细胞计数 13.74×109/L、中性粒细胞百分比90.3%。降钙素原0.87 ng。肾功能及电解质检查：血肌酐311.7 μmol/L、血尿素氮23.83 mmol/L，患者症状有所缓解，故将头孢哌酮舒巴坦剂量调整为3 g，每12 h给药1次、静脉滴注。

8月14日，患者体温37.1 ℃。血常规检查：白细胞计数24.45×109/L、中性粒细胞百分比87.5%。降钙素原1.36 ng/L。肾功能及电解质检查：血肌酐424.3 μmol/L、血尿素氮30.98 mmol/L；血培养均为阴性；痰培养为阴性；真菌培养阴性。将注射用甲泼尼龙琥珀酸钠更换为醋酸泼尼松片(50 mg/d、1日1次)，抗感染方案不变，使用CRRT治疗。

8月15日，患者体温36.3 ℃，恢复正常。血常规检查：白细胞计数 13.91×109/L、中性粒细胞百分比86.4%。降钙素原0.36 ng/L。肾功能及电解质检查：血肌酐295.3 μmol/L、血尿素氮22.06 mmol/L。患者感染较前明显改善，故进行降阶梯治疗，停用盐酸米诺环素胶囊，将替考拉宁的剂量减半，头孢哌酮舒巴坦及伏立康唑用药方案不变。

8月18日，体格检查：患者意识清楚，精神可，未诉其他不适，尿量正常，大便自解，体温37.2 ℃，听诊双肺呼吸音粗，未闻及干、湿性啰音和胸膜摩擦音。血常规检查：白细胞计数 13.10×109/L、中性粒细胞百分比88.0%；降钙素原0.48 ng/L；肾功能及电解质检查：血肌酐369.5 μmol/L、血尿素氮21.18 mmol/L、K+浓度4.57 mmol/L。患者于8月17日停用CRRT，同时复查胸部CT：双肺炎症较前有所吸收(与8月8日结果比较)。患者病情好转，转出ICU，转入肾内科继续针对狼疮性肾炎进行专科治疗。

表1 患者住院期间抗菌药物应用情况Tab 1 Application of antibiotics on patients during hospital stays

3 药学监护

根据中华医学会呼吸病学分会制订的《医院获得性肺炎诊断和治疗指南(草案)》[3]的诊断和治疗标准对该例患者的情况进行分析：入院>5 d、有ICU入住史、大剂量应用糖皮质激素史，故存在感染重症医院获得性肺炎(severe hospital acquired pneumonia,SHAP)的高危因素。SHAP的常见致病菌为铜绿假单胞菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、不动杆菌、肠杆菌属细菌、厌氧菌。该患者同时合并狼疮性肾炎，目前治疗主要依赖免疫抑制剂及糖皮质激素，易诱发感染，故致病菌多以大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌为主[4]。

3.1 临床药师第1次用药建议

临床药师综合患者病情及实验室检查结果(肌酐清除率19.75 ml/min)，建议给予注射用替考拉宁1次400 mg、每3 d给药1次、静脉滴注+注射用亚胺培南西司他丁钠1次0.5 g、每12 h给药1次、静脉滴注+伏立康唑胶囊4 mg/kg、每12 h给药1次、口服的治疗方案。临床医师采纳了部分建议，但将伏立康唑胶囊改为注射用伏立康唑0.2 g、每12 h给药1次、静脉滴注。

3.2 临床药师第2次用药建议

8月9日，患者行CRRT治疗，8月10日血培养检查：溶血葡萄球菌(+)。痰培养检查：鲍曼不动杆菌(+)。故对抗感染方案进行了调整。临床药师查阅相关资料发现，CRRT会影响抗菌药物(主要为经肾脏代谢的药物)的代谢，故将治疗方案调整为：注射用替考拉宁1次400 mg、每3 d给药1次、静脉滴注，伏立康唑胶囊1次0.3 g(0.4 mg/kg)、1日2次、口服，注射用头孢哌酮舒巴坦1次3 g、每12 h给药1次、静脉滴注，盐酸米诺环素胶囊1次50 mg、1日2次(首剂加倍)、口服。临床医师部采纳了部分建议，仍然给予注射用伏立康唑1次0.3 g、每12 h给药1次，静脉滴注。

3.3 临床药师第3次用药建议

8月12日，患者停用CRRT，8月13日肾功能检查：血肌酐311.7 μmol/L,计算肌酐清除率为27.01 ml/min。临床药师综合考虑认为以上指标异常可能与狼疮性肾炎有关；可能为具有肾毒性的抗菌药物在CRRT模式时未调整用量，药物蓄积产生了毒性反应。因此，临床药师建议将治疗方案调整为：注射用头孢哌酮舒巴坦1次3 g、每12 h给药1次、静脉滴注；伏立康唑胶囊1次0.3 g、每12 h给药1次、口服，其余用药不变。医师采纳。

3.4 临床药师第4次用药建议

8月12日，血常规检查：白细胞计数24.45×109/L，异常升高。临床医师考虑可能原因为：(1)肺部或血液感染加重；(2)停用CRRT后，狼疮性肾炎加重，毒性产物蓄积所致。临床药师审查医嘱及相关资料，认为糖皮质激素可以刺激骨髓造血功能，增加血液中的血小板计数和纤维蛋白原，缩短凝血酶原时间，刺激骨髓及周围组织中的中性粒细胞释放入血，使血液中的中性粒细胞数增多，从而产生白细胞计数升高的应激性反应[5]，故考虑白细胞计数异常升高与应用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠有关，建议将注射用甲泼尼龙换用口服糖皮质激素醋酸泼尼松片，其他治疗方案不变，同时嘱患者定期复查血常规。临床医师采纳，同时继续给予患者CRRT治疗。8月15日，患者血常规检查：白细胞计数13.91×109/L，较8月12日明显下降，表明白细胞计数异常升高可能为注射用甲泼尼龙琥珀酸钠引起的药品不良反应。

4 讨论

抗菌药物的负荷剂量(初始剂量)主要取决于药物分布容积(apparent volume of distribution,Vd)，与肾脏清除能力、CRRT模式等关系不大，因此，在应用CRRT时的药物负荷剂量一般无需调整，或根据Vd进行调整。维持剂量在CRRT时是否需要调整剂量主要由药物在体内清除方式决定，与机体自身机体因素、CRRT机械因素及药物药代学及药动学特点相关[6-10]。抗菌药物在体内主要通过肾脏清除和肾外器官清除(非肾脏清除)。主要通过非肾脏清除的抗菌药物受CRRT 影响较小，可不需调整剂量，但也不是绝对的(与肾脏清除所占的比例和人体病理生理状态有关)，需要视情况而定或者监测血药浓度；主要通过肾脏清除的抗菌药物受CRRT影响大，维持剂量是需要调整的。而CRRT清除溶质原理主要包括对流、弥散和弥散/对流相结合，其清除率有不同的计算公式[11]，由于临床不能对每个患者进行清除率测定，故将血药浓度监测作为调节药物剂量的“金标准”，若无法监测血药浓度，也可以依据现有临床资料的推荐剂量用药[12]。

替考拉宁为糖肽类抗菌药物，血清蛋白结合率为90%～95%。Yagasaki等[13]研究结果显示，连续血液滤过透析可通过高通量半透膜清除部分替考拉宁，因此建议可以适当减少替考拉宁给药剂量并延长给药间隔。Meyer等[14]发现连续静脉-静脉血液透析(continuous veno venous hemodiafiltratio,CVVHD)对替考拉宁的清除能力与滤器的使用时间及滤过膜吸附结合药物情况有关。CVVHD只能清除部分替考拉宁，可能造成药物蓄积(影响因素很多)。因此，建议不减少替考拉宁的维持剂量，但延长给药间隔(400 mg/次，每3 d给药1次)。

头孢哌酮舒巴坦为复方制剂，其中，84%的舒巴坦和25%的头孢哌酮经肾脏排泄，其余头孢哌酮大部分经胆汁排泄。研究结果显示，危重患者在CVVHD治疗模式下使用头孢哌酮舒巴坦(2 ∶1)1次3 g、每8 h给药1次、静脉滴注，初始剂量时，头孢哌酮舒巴坦的稳态分布容积明显增加、总清除率明显降低，故建议危重患者可在CVVHD治疗模式下使用头孢哌酮舒巴坦的个体化治疗方案[15]。目前尚缺乏对头孢哌酮舒巴坦在CVVHD及CVVHDF模式下药物剂量调整的研究。但临床药师分析后认为，头孢哌酮主要经过胆汁代谢，CRRT对其影响小，建议给予1次3 g、每12 h给药1次、静脉滴注的治疗方案。

伏立康唑为三唑类抗真菌药，主要通过肝脏代谢，仅有少于2%的药物以原形药经尿液排出。该患者在当地医院因系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎给予糖皮质激素冲击治疗，间断血液透析治疗，因肺部及血液感染给予使用广谱抗菌药物治疗，且半乳糖甘露醇聚糖抗原检测(GM试验)(+)。根据《重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南》建议，选用伏立康唑治疗可行，同时该药注射剂型中的赋形剂磺丁倍他环糊精钠可以造成肾损伤[16]，故临床药师建议改用口服制剂。

综上所述，临床药师通过参与1例狼疮性肾炎伴肺部感染、脓毒败血症患者应用CRRT、抗菌药物的治疗经过，分析了肾功能低下、严重感染患者在治疗上的矛盾性(既要考虑抗感染治疗的有效性，又要考虑如何避免进一步的肾损伤)。在临床实际工作中，部分医师可能对CRRT、患者与抗菌药物之间的相互影响的关注度不够，从而忽略了对经肾脏排泄的抗菌药物剂量的调整，这就需要临床药师应发挥自身优势，协助临床医师制订和优化治疗方案，提高治疗效果。同时，临床药师还需不断丰富药学专业知识，将临床医学和药学思维结合，促进临床合理用药。

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Pharmaceutical Care for Continuous Renal Replacement Therapy Combined with Antibiotics in Treatment of Lupus Nephritis Accompanied with Serious Infection by Clinical Pharmacists

WANG Jiyun1,WANG Dan2,Yang Mengmeng3,Heng Yu3,Li Juan4

(1.Clinical Pharmaceutics Room,Ningxia People’s Hospital/the First Affiliated Hospital of Northwest Minzu University,Ningxia Yinchuan 750001,China; 2.Dept.of Pharmacy,Ningxia the Third People’s Hospital，Ningxia Yinchuan 750011,China; 3.Dept.of Pharmacy,Tangdu Hospital of the Fourth Military Medical University,Shaanxi Xi’an 710038,China; 3.Dept.of Pharmacy,the Central Hospital of Hanzhong,Shaanxi Hanzhong 723000,China)

OBJECTIVE: To probe into pharmaceutical practice of clinical pharmacists participating in 1 case of continuous renal replacement therapy (CRRT) combined with antibiotics in treatment of lupus nephritis (LN) accompanied with serious infection,to discuss the function of clinical pharmacists,so as to provide references for clinical rational drug application. METHODS: Clinical pharmacists participated in treatment process and provide pharmaceutical service. Targeted therapeutic regimen of CRRT combined with antibiotics on LN-caused renal injury was adjusted after analysis and retrieval on pertinent literature combined with patients’ clinical features and laboratory inspection results. RESULTS: Clinical pharmacists took positive participation in treatment process,and assisted clinicians with formulating and optimizing therapeutic regimen of anti-infective drugs aimed at patients’ illness situation. Patients were discharged from ICU and transferred to nephrology department to receive specific treatment on LN after being improved. CONCLUSIONS: Clinical pharmacists have been deep into clinics to provide timely and rational pharmaceutical service for patients,enhanced therapeutic effect,improved clinical pharmaceutical thoughts and professional skills themselves,so as to promote clinical rational drug application.

Clinical pharmacist; Lupus nephritis; CRRT; Critical patient; Anti infective drugs meidicine.

R969.3

A

1672-2124(2017)08-1140-04

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.08.046

2017-02-04)

*主管药师，硕士。研究方向：药理学、临床药学。E-mail:wangjiyundemail@163.com

#通信作者：主管药师，博士。研究方向：医院药学、临床药学。E-mail: ymengmeng1980@163.com