索菲布韦联合利巴韦林治疗2a型丙型肝炎肝硬化代偿期患者临床观察*

周 坤 张 宁 张 帆 白云峰 王仲霞 何婷婷 王 葽 周 超 宫 嫚

中国人民解放军第302医院中西医结合肝病中心（北京，100039）

·临床论著·

索菲布韦联合利巴韦林治疗2a型丙型肝炎肝硬化代偿期患者临床观察*

周 坤 张 宁 张 帆 白云峰 王仲霞 何婷婷 王 葽 周 超 宫 嫚△

中国人民解放军第302医院中西医结合肝病中心（北京，100039）

目的：探讨索菲布韦联合利巴韦林治疗丙型肝炎肝硬化的临床效果。方法：回顾性分析我科自2014年5月－2015年5月收治的40例2a型丙型肝炎肝硬化代偿期患者，其中20例患者使用索菲布韦联合利巴韦林（DAAs组）治疗；20例患者使用聚乙二醇干扰素α－2a（派罗欣）联合利巴韦林（干扰素组）治疗，观察两组患者临床疗效及药物副作用。结果：①DAAs组患者7天病毒应答率、快速应答（RVR）率、完全应答（ETR）率、持续应答（SVR）率与干扰素组相比明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；②治疗过程中，DAAs组患者不良反应（头痛、发热、肌肉关节痛、抑郁及血小板、白细胞减少）发生率明显低于干扰素组，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论：DAAs组患者的临床疗效明显高于干扰素组，且不良反应发生率明显低于干扰素组，索菲布韦联合利巴韦林是治疗丙型肝炎肝硬化代偿期患者有效、安全的药物。

索菲布韦；利巴韦林；聚乙二醇干扰素；肝炎，丙型；肝硬化代偿期；临床疗效

丙型病毒性肝炎在全球发病率达3%，国内感染率达3.2%，对人们的生活构成严重威胁［1］。随着丙型肝炎的抗病毒药物索菲布韦（DAAs）的问世，治疗丙型肝炎的无干扰素方案成为可能［2］。目前DAAs尚未进入中国大陆市场，部分患者通过海外自购的方式使用此药物。本研究回顾性总结DAAs（患者海外自购）联合利巴韦林及长效干扰素联合利巴韦林两种方案治疗2a型丙型肝炎肝硬化代偿期患者的疗效及不良反应，现将结果报告如下。

1.资料与方法

1.1 一般资料 选2014年5月－2015年5月在我科住院的40例2a型丙型肝炎肝硬化代偿期患者，诊断均符合中华医学会肝病学分会制定的《丙型肝炎防治指南》中的标准［3］。随机分为两组，各20例。DAAs组中男10例，女10例；年龄最小36岁，最大68岁，平均（45.2±5.4）岁。干扰素组中男11例，女9例；年龄最小34岁，最大67岁，平均（42.7±6.2）岁。两组患者在性别、年龄、病情、实验室检测结果方面比较，差异无显著性意义P＞0.05，具有可比性。

1.2 纳入及排出标准 血清HCV RNA阳性；病毒基因分型为2a型；血红蛋白≥115g/L，中性粒细胞计数＞1.0×109/L，血小板计数≥50×109/L，肾功能、甲状腺功能及空腹血糖值正常；半年内未使用免疫抑制剂、抗病毒药物。排除HIV、HBV、HDV感染者及其他原因引起的慢性肝病；排除肝脏恶性占位性病变、自身免疫性疾病、精神性疾病、药物过敏者；排除妊娠和哺乳妇女及严重心、肺、脑疾病者。所有患者均签署知情同意书。

1.3 治疗方法 DAAs组患者口服索菲布韦400mg/d，1次/d；利巴韦林900～1200mg/d，3次/d。连续使用24w（治疗方案根据2013年欧洲肝病学会发布的《丙型肝炎感染诊治临床实践指南》［4］。干扰素组患者：皮下注射聚乙二醇干扰素a－2a 135ug～180ug/w；利巴韦林应用剂量同DAAs组，使用24周（治疗方案根据2012年中华医学会肝病学分会修订的《丙型肝炎防治方案》［5］）。

1.4 观察指标 按照中华医学会感染病学会修订的慢性丙型病毒性肝炎的疗效评价标准［6］。快速病毒应答（RVR）即治疗4w时血清HCV RNA低于可检测水平；治疗结束病毒应答（ETR）即治疗结束时（24w）血清HCV RNA低于可检测水平；持续病毒应答（SVR）即抗病毒疗程结束后24周血清HCV RNA依然低于可检测水平。HCV RNA检测采用RT PCR法，最低检测值为15 Iμ/mL。此外，为更准确地评估HCV RNA下降速度，我们增加了“7天病毒应答率”这一观察指标，即治疗7天时血清HCV RNA低于可检测水平。不良反应及安全性评估包括治疗过程出现发热、消瘦、乏力、纳差、恶心、骨髓抑制、溶血、感染以及肝功能失代偿情况等，并监测血常规、肝肾功能等。

1.5 统计学方法 采用SPSS17.0统计学软件进行统计学分析，计量资料采用均值±标准差（±s）表示，用t检验，计数资料采用χ2检验，等级比较采用Ridit分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2.结果

2.1 两组患者治疗前和治疗24w肝功能及病毒载量检测情况 见表1。

表1 两组患者治疗前和治疗24w时肝功能及病毒载量结果比较±s）

表1 两组患者治疗前和治疗24w时肝功能及病毒载量结果比较±s）

与本组治疗前比较，*P＜0.05；与干扰素组治疗后比较，△P＜0.05

组别 ALT（U/L）AST（U/L）Che（U/L）HCV RNA（U/ml ）DAAs组 治疗前 54.2± 5.4 67.23± 4.5 323.5± 536.7（5.4±1.5）×105（n＝20） 治疗24w 29.3± 4.8*△27.1± 5.3*△4305.5± 625.8*△＜15*△干扰素组 治疗前 59.3± 4.4（6.3±1.3）×105（n＝20） 治疗24w 63.4± 5.4 3107.5± 661.1± 37.4± 5.3*42.6± 5.7*3399.7± 635.6*（17.8±16.3）×10*

2.2 两组患者各种应答率情况 见表2。

表2 两组患者各种应答率比较（%）

2.3 两组患者治疗前后血小板、白细胞、血红蛋白检测情况 见表3。

表3 两组患者治疗前后3项指标检测结果比较（±s）

表3 两组患者治疗前后3项指标检测结果比较（±s）

与干扰素组治疗24w时比较△P＜0.05

组别血小板（109/L）白细胞（109/L）血红蛋白（g/L）94.3±8.5 5.2±2.0 120.2±12.5（n＝20） 治疗24w 92.7±7.6△ 5.0±1.9△ 97.6±11.6 DAAs组 治疗前干扰素组 治疗前 97.3±6.7 6.0±1.9 128.5±11.7（n＝20） 治疗24w 80.3±6.8 3.8±2.3 93.9±10.2

2.4 两组患者不良反应发生情况 见表4。

表4 两组患者不良反应发生情况比较 ［n（%）］

3.讨论

患者感染HCV后，其并不对肝脏细胞造成直接损伤，机体的免疫功能持续地抑制病毒，所以大部分感染者没有明显的临床表现［7］。但有部分感染者可发展成慢性丙型肝炎，最终进入肝硬化阶段，在此基础上癌变率也大大增加。对丙型肝炎患者进行抗病毒治疗可以有效阻止肝脏受损，改善患者预后［8，9］。我国目前的治疗方案主要为干扰素联合利巴韦林，但其治疗周期长，且副作用大，患者生活质量不同程度下降［10］。2013年美国食品药品管理局（FDA）批准了治疗丙型肝炎的新药，其中索菲布韦是一种核苷类似物聚合酶抑制剂，可有效抑制HCV复制，和其他药物联用可治疗1型、2型、3型等各类型丙性肝炎［10，11］。本研究结果提示①索菲布韦联合利巴韦林治疗丙型病毒性肝炎的临床疗效高于干扰素联合利巴韦林，更长时间的疗效有待进一步观察。②DAAs的不良反应明显少于干扰素，这有利于患者的治疗。③索菲布韦联合利巴韦林是治疗2a型丙型肝炎及代偿期肝硬化患者较为有效、安全的方案。但干扰素联合利巴韦林治疗丙型肝炎肝硬化代偿期患者是一个相对禁忌症、在临床应用过程中，要与患者充分沟通并取得知情同意后实施，在临床治疗过程中要密切监测各项不良反应。本次研究是基于当时治疗的局限性，随着DAAs方案完善及普及应用后，干扰素应用于肝硬化的治疗将会被完全取代。

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Efficacy of sofosbuvir and ribavirin for HCV genotype 2a with compensated cirrhosis

ZHOU Kun，ZHANGNing，GONGMan*，et al.center of liver disease combining traditional Chinese and Western Medicine of302 Hospital of PLA（Beijing，100039）China

Objective：To evaluated the clinical efficacy of sofosbuvir and ribavirin for HCV genotype 2awith compensated cirrhosis.M ethods：A retrospective analysis of forty inpatients diagnosed as compensated cirrhosis with hepatitis C genotpye 2a in the integrative department of the 302 hospital of PLA from May 2014 to May 2015.Totally 40 patientswere enrolled including20 in the experimental group and 20 in the control group，respectively.In the experimental group，patients

the treatment of sofosbuvir and ribavirin，while in the control group patients were treated by pegylated interferon（Pegasys）and ribavirin.The clinical efficacy and side effectswere evaluated between these two groups.Results：（1）Patients in the experimental group achieved significantly higher rates in virological response after7 days treatment，rapid virological response（RVR），end of treatment response（ETR）and sustained virological response（SVR）compared to the control group（P＜0.05）.（2）The incidence ofadverse events（headache，fever，muscle and joint pain，depression，thrombocytopenia，leukopenia，etc.）in the experimental group were lower than that in the control group during the period of treatment（P＜0.05）.Conclusion：The clinical efficacy of sofosbuvir and ribavirin was remarkably better and the incidence of adverse events of thatwas significantly lower than the treatment of interferon and ribavirin in compensated cirrhotic patientswith HCV genotype 2a infection.Sofosbuvir and ribavirin combination therapy is an effective and safe treatment for compensated cirrhotic patientswith HCV genotype 2a infection.

sofosbuvir；ribavirin；pegylated interferon；hepatitis C；clinical efficacy.

，2017－03－01 编辑：韦 怡）

10.3969/j.issn.1005－0264.2017.03.002

国家中医药管理局国家中医临床研究基地业务建设科研项目基金（No.JDZX2015187），解放军302医院院内课题（No.YNKT2013027）；△通讯作者，E-mail：gongman302＠163.com