气道发病新机制

鲁青

慢阻肺、哮喘、鼻炎等慢性气道疾病，正困扰着全球数10亿人。但慢性气道疾病的分子发病机制却一直悬而未决，使得疾病的防治缺少相应的靶向治疗，让气道疾病的临床治疗仅能控制却不能根治。所幸的是，经过浙江大学医学院附属第二医院（以下简称浙二医院）呼吸内科团队的努力，有了新的希望。

2017年4月19日，2016年浙江省科学技术奖励大会在省人民大会堂国际会议厅隆重举行，大会发布了2016年省科技奖励名录，由浙江大学医学院附属第二医院呼吸内科沈华浩教授团队完成的“慢性气道疾病分子机制研究”项目获得2016浙江省自然科学技术一等奖殊荣。

哮喘气道重构新机制

呼吸系统是人體接触外界的门户，当烟草、过敏原、大气颗粒污染、细菌病毒等吸入体内后，会相应出现呼吸道上皮细胞凋亡、纤毛萎缩、气道粘液等呼吸道损伤，并导致炎症反应的发生。可其中的损伤机制到底是什么？

团队主要完成人陈志华表示，当这些吸入物进入气道后，首先与之接触的是上皮细胞，于是他们将研究的重点落在气道上皮细胞的损伤机制上。

2008年，团队在无数次小鼠实验对比中发现，在过敏原诱导的哮喘小鼠气道上皮细胞中，有一个叫做“SHP2”的因子表现得特别明显，当研究人员将该因子去除后，神奇地发现小鼠的哮喘症状竟减轻了。陈志华教授解释说，SHP2调控气道上皮细胞TGF-B的产生继而有效调控哮喘气道的重构，这就给靶向治疗提供了依据。目前，SHP2抑制剂正在研发当中，部分已开始在临床上使用。这类抑制剂可有效“干掉”SHP2，为气道上皮细胞穿上一层“保护膜”。

值得一提的是，该团队最近受肿瘤靶向治疗的启发，发现靶向诱导肿瘤细胞凋亡的Bcl-2抑制剂ABT737也能诱导哮喘炎症中的粒细胞凋亡，从而有效缓解哮喘气道炎症。

更令人兴奋的是，ABT737不只是针对普通常见的哮喘有疗效，而且对激素不敏感或者说激素抵抗型的重症哮喘也有良好的治疗效果。该研究有望为激素治疗无效的哮喘患者带来福音，同时也有望打破治疗哮喘主要依靠吸入激素的局限。

接种卡介苗治气道未病

沈华浩团队研究发现，注射卡介苗疫苗后，启动了人体内一种叫做TH1型的免疫反应，而哮喘气道炎症的本质则是一种TH2型免疫反应。这两种免疫反应可在生命体内相互抑制。

“我们克服了一切困难，时间跨度4年，实验终于有了进展。”团队主创人员李雯说。这些实验累计结果证实，小白鼠如果在出生后两周内接受低剂量的3N5次卡介苗疫苗，那么在它们2年的生命周期中，能够避免哮喘发作。

也就是说，如果分剂量，在人体成长的不同阶段注射卡介苗，或许能够终生防止哮喘的发生。2012年这项成果发表在《变态反应学》等国际免疫和变态反应主流期刊。到目前，全国已经有20多家医院有此类临床应用证明。

细胞过度自噬导致气道受损

细胞自噬或许大家并不陌生，2016年诺贝尔生理学或医学奖得主大隅良典就是以“在细胞自噬机制方面”的研究而获奖。沈华浩团队紧跟国际前沿，将对细胞自噬的观察首次引入到呼吸系统疾病的研究当中。

研究团队发现，在外界环境的刺激下，气道上皮细胞的自噬功能，会出现过度工作。一般情况下，细胞自噬就像是人体垃圾处理系统，是好事儿。可如果过度，将导致气道上皮细胞的损伤及炎症反应，从而引起哮喘和慢阻肺的发生。这提供了气道疾病靶向治疗新方式——发明细胞自噬抑制剂，阻断气道上皮细胞过度自噬。

事实上，团队主创成员陈志华早在美国做博士后期间就在大家普遍不看好的情况下，将细胞自噬引入到呼吸系统研究当中，并发现吸烟能导致呼吸道“自噬”性损伤，这在国际上属首次尝试。后来，在不断的研究中，他发现，不仅仅是吸烟，雾霾、过敏原等因素都可引起气道上皮细胞过度自噬。

陈志华说，细胞自噬的相关小分子抑制剂的开发和应用，将成为慢性气道疾病治疗的共同方法。目前，细胞自噬作为慢性气道疾病粘液高分泌治疗靶点的研究已申请专利。

可以说，慢性气道疾病分子机制研究为慢性气道疾病的分子机制研究开辟了新的方向，为临床防治提供新靶点和新思路，并不断向临床转化，有望为广大慢性气道疾病患者不断带来惊喜。endprint