针织结构的鼻前庭药物缓释支架研究

吴雨芬，余劭婷，于成龙，关国平，王璐

东华大学纺织面料技术教育部重点实验室纺织学院(上海，201620)

针织结构的鼻前庭药物缓释支架研究

吴雨芬，余劭婷，于成龙，关国平，王璐

东华大学纺织面料技术教育部重点实验室纺织学院(上海，201620)

感冒、 鼻炎或鼻窦炎导致的流涕、 鼻粘膜肿痛是临床常见症状。为了针对性地有效缓解这些症状， 以单根超吸水纤维纱线为原材料， 运用针织的方法一次成型了一种用于鼻前庭给药的药物缓释支架。对其宏观形态结构、 孔隙率、 吸水性能、 压缩回弹性能、 载药及药物释放行为等进行了表征和研究。结果表明， 该药物缓释支架呈饱满的卵圆形， 孔隙率为(75.4±0.7)%， 吸水倍率可达到3.5倍。即使烘干后进行二次吸水， 其吸水倍率也没有明显变化。压缩回弹测试结果表明， 该支架干态时的弹性回复率可达(75.33±7.77)%， 具有良好的自支撑性能， 湿态条件下的自支撑性能更好。以曲安奈德药物为模型， 通过浸渍法可对该支架成功载药。以浓度为44 μg/mL的药物溶液载药的缓释支架， 其药物释放行为最符合临床使用要求。所制备的药物缓释支架同时具备吸液及药物缓释功能。

药物缓释； 支架； 超吸水纤维； 鼻前庭； 针织

鼻炎、 鼻窦炎、 感冒等引起的流涕、 鼻粘膜肿痛等症状在日常生活中十分常见， 给人们的生活、 学习和工作带来了不小的困扰。针对流涕症状， 目前临床上还没有一种有效的处理方法。只能通过口服鼻炎药、 鼻窦炎药或感冒药的方式进行缓解。然而药物治疗周期长、 见效慢， 药物的靶向治疗效果较差。药物进入人体循环血液以后， 不仅作用于鼻腔炎症部位， 也会到达其他正常组织器官中， 可能存在一定的副作用。因此， 常见患者一边工作、 一边用棉球或卫生纸团塞在鼻孔的现象。这不仅不美观还影响呼吸， 有安全隐患， 掉落的棉纤维有进入呼吸道的风险。对鼻塞和鼻粘膜肿痛症状， 目前常以滴液、 喷雾和通气鼻贴等方式进行缓解。然而， 滴液和喷雾的方式给药， 药物易流失、 药效作用时间短， 易反复， 操作不便。通气鼻贴通过皮肤给药， 给药效率低、 周期长、 见效慢、 使用不美观， 也限制了其推广应用。

针对上述问题， 本文设计并制备了一种针织结构的单纱鼻前庭药物缓释支架， 其同时具备吸液、 通气及局部可控缓释药物的功能， 可一次性解决流涕、 鼻塞及局部给药困难等难题。针织工艺及设备成熟， 易实现自动化和标准化[1-3]。而且， 针织结构具有孔隙率高、 结构灵活多变等优点[4]。针织法可实现支架的多孔结构和良好弹性[5]， 从而达到通气率高和贴合良好的使用目的。超吸水纤维是一种吸水能力超强的功能纤维， 吸水倍率是常规合成纤维的几十倍或几百倍[6-8]。吸水速度快、 保水性能好、 白色无味， 是具有高吸收性和强韧性的纤维， 且无皮肤剌激性和致敏性等优势[9-10]。因此， 本研究采用针织工艺及超吸水纤维制备了用于药物缓释的鼻前庭支架。

1 材料与方法

1.1 材料与试剂

超吸水纱线， 细度500 D(Superabsorbent yarn， Technical Absorbents， UK)(图1)。PBS缓冲液购自国药集团化学试剂有限公司， 上海。曲安奈德鼻喷雾剂购自江西珍视明药业有限公司。

图1 超吸水纱线的扫描电镜图 Fig.1 SEM microphotographs of a superabsorbent yarn

1.2 支架的结构设计与成型

根据文献报道的成年人鼻前庭尺寸及3D形状[11]， 采用一根超吸水纱线， 针织一次成型卵圆形支架， 可避免短纤维落絮且力学性能良好。支架成型采用钩针短针法， 在东华大学纺织学院针织实验室完成。

1.3 孔隙率测试[12-13]

采用体积法计算支架的孔隙率。首先计算支架的体积V1， 然后计算出支架中纱线的体积V2， 最后得到孔隙率(P)。

(1)

1.4 吸水性能测试[14]

采用质量法评价支架的吸水性能。将支架放在100 ℃烘箱中烘3 h后， 用电子天平称量其干重， 然后将支架完全浸入50 mL蒸馏水中。每隔5 min， 将支架取出， 自然悬垂30 min， 称量其吸水后质量。样本重复数≥3， 记录所得数据。计算吸水倍率(R)。

(2)

其中，md表示支架吸水前的质量，mc表示支架吸水后的质量。

1.5 压缩回弹性能测试[15]

本研究采用多功能压缩仪， 测试支架压缩后的回复性能， 从而间接表征支架的自支撑性能。因为目前对非对称3D立体结构材料的自支撑性测试没有标准的方法可供参考。以100 mm/min的压缩速率将试样压缩至原高度的80%， 停留3 s， 再以100 mm/min的速度释放。记录压力与位移曲线， 计算应力应变。

1.6 支架的载药及药物释放

1.6.1 支架的载药

分别配制浓度为11、 22、 44、 66、 88 μg/mL的曲安奈德溶液20 mL， 每种溶液中浸入3个支架， 3 h后取出支架并自然悬挂30 min， 在60 ℃下3 h烘干并密封保存。

1.6.2 药物释放试验[16-20]

(1)曲安奈德药物的标准曲线

用PBS作为溶剂， 分别配制浓度为5.5、 11、 22、 44、 66、 88 μg/mL的曲安奈德溶液。用紫外可见分光光度计测出曲安奈德的最大吸收波长为242 nm， 然后在该波长处测每种溶液的吸光度， 用吸光度(A)对溶液浓度(C)进行回归， 得到曲安奈德药物的回归曲线方程并绘制吸光度-浓度标准曲线。

(2)曲安奈德药物的体外释放

按照1.6.1部分所述方法制备的载药支架， 完全浸入10 mL PBS溶液中。在37 ℃下振荡， 每5 min取出1 mL溶液， 测其吸光度。再往溶液中补充1 mL PBS， 保持试管溶液体积恒定。根据曲安奈德药物标准曲线方程， 计算药物浓度及药物释放量， 然后再计算药物累积释放率并做药物累积释放率曲线。

1.7 结果表达与统计分析

2 结果与讨论

2.1 支架的宏观形态结构

采用一根超吸水纱线针织一次成型的鼻前庭药物缓释支架呈饱满的卵圆形， 上小下大(图2)。最大宽径7 mm， 长12 mm， 质量为(0.87±0.12) g。支架为多孔结构， 孔的连通性为100%， 手感弹性良好。支架的尺寸、 孔径及孔隙率可通过纱线细度、 张力、 圈数以及针数中的至少一种进行调节。

图2 鼻前庭药物缓释支架的结构示意图Fig.2 Schematic drawing of the structure of the stent

2.2 支架的孔隙率

用体积法计算支架的孔隙率， 结果显示该支架的孔隙率为(75.4±0.7)%， 即具有较高的孔隙率。而且， 由于支架具有100%孔的连通性， 因此支架应具有较好的透气性能。

2.3 吸水倍率与浸泡时间的关系

将3个支架完全浸入蒸馏水中， 每5 min 测试一次吸水倍率， 共测试7次得到吸水倍率与浸泡时间的关系(图3)。由图3可知， 用超吸水纱线制得的支架在蒸馏水中的饱和吸水倍率约为3.5倍。将支架完全浸在蒸馏水中， 初始时吸水速率较快， 15 min以后吸水倍率达到最大并不再发生明显变化。实验结果表明， 支架的吸水速率较快且具有较好的吸水能力。人体在感冒或急性鼻炎初期， 鼻腔液体分泌的速率大约为0.1 mL/min(志愿者调查)。因此， 使用本研究制备的支架时， 吸液效果可维持大约30 min。

图3 鼻前庭药物缓释支架吸水倍率随浸泡时间变化曲线Fig.3 The curve of the water absorption ratio with the immersion time

2.4 支架的二次吸水性能

本研究所制备的支架采用浸渍法进行载药， 故支架的二次吸水性能对支架的吸液及药物缓释性能均有影响。对支架的二次吸水倍率试验结果显示支架的二次吸水倍率与一次吸水倍率之间无显著性差异。因此， 支架经过一次吸水-干燥处理后， 仍能保持良好的吸水性能。结果提示， 通过浸渍法载药后， 支架的吸水性能不会发生明显变化， 浸渍法载药是可行的。

2.5 支架的压缩回弹性能

支架的自支撑性与其在鼻前庭的固定和鼻前庭内膜的贴服性相关， 本研究采用压缩性能测试仪来评价支架的自支撑性。测试结果表明， 在压缩过程中， 支架的弹性回复率可达(75.33±7.77)%， 即经一定外力压缩后支架仍具有良好的弹性回复性能。由此推断， 该支架具有一定的自支撑性能， 在实际应用过程中可以维持基本形态不发生改变。此外， 在实验过程中发现， 支架在吸水后， 其湿态支撑性能明显高于干态(图4)。这就说明， 支架在使用时可以较好地固定在鼻前庭部位， 不易脱落。

2.6 载药及药物释放性能

用吸光度法绘制的曲安奈德药物溶液吸光度(A)对浓度(C)的标准曲线如图5所示， 得到曲安奈德药物的回归曲线方程为A=7.60×10-3C。

"*" 表示干态和湿态下弹性回复率存在显著性差异， 即P<0.05"*" showed significant difference，P<0.05图4 鼻前庭药物缓释支架在干态和湿态下的弹性回复率Fig.4 Elastic recovery rate of the stent in dry state and wet state

图5 吸光度(A)对曲安奈德药物浓度(C)回归曲线Fig.5 Regression curve of the absorbance (A) to the concentration (C)of the drug

支架的药物累积释放率与释放时间的关系如图6所示。由图6可知， 支架在前15 min释放药物的速率较快， 之后释放速率降低。由此推断， 该支架在使用初期， 将释放出较多的药物， 使血药浓度快速升高， 之后释药量逐渐减少， 主要起维持血药浓度的作用。根据标准国药准字H20051175， 曲安奈德的用量每次应为110 μg左右。根据药物负载量及20 min时的药物释放率计算， 可知采用44 μg/mL的溶液载药的缓释支架其药物释放行为最符合临床使用要求。

图6 药物累积释放率与释放时间的关系Fig.6 Relationship between the cumulative drug release ratio and the release time

3 结论

本研究使用超吸水纱线， 采用针织的方法一次成型了一种针织结构的单纱鼻前庭药物缓释支架。该支架呈卵圆状， 多孔结构， 孔隙率高， 孔连通率100%， 透气性良好。吸水性、 弹性回复率及自支撑性能良好。通过改变纱线细度、 张力、 圈数以及针数中的至少一种参数可对支架的尺寸、 孔径以及孔隙率进行可控调节。以治疗鼻炎的典型药物曲安奈德为模型， 研究了该支架的载药及药物缓释性能。结果表明， 通过浸渍法载药， 对支架的吸水性能无显著影响。在支架使用初期， 药物释放速率较高， 这有利于血药浓度快速达到作用浓度。随后， 释药速率逐渐下降， 以维持药物浓度。以44 μg/mL的曲安奈德溶液载药的支架， 其药物释放行为较符合该药物的临床使用要求。本研究为进一步开发鼻前庭药物缓释支架产品及吸液材料提供了参考。

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Studies on a Knitted Drug-eluting Stent for Nasal Vestibule

WU Yufen, YU Shaoting, YU Chenglong, GUAN Guoping, WANG Lu

Key Laboratory of Textile Science and Technology, Ministry of Education, College of Textiles, Donghua University (Shanghai, 201620)

Runny nose, nasal mucosal swelling and pain caused by cold, rhinitis or sinusitis are common clinical symptoms. In order to effectively alleviate these symptoms, a single superabsorbent fiber yarn was used as raw materials to knit a nasal vestibular drug-eluting stent. Moreover, the obtained stent were characterized, including the macroscopic morphology, porosity, water absorption, compression resilience, drug loading and drug release. The results showed that the stent exhibited an oval appearance with a porosity of 75.4%±0.7%, and its water absorption rate could reach 3.5 times. Even after the stent was dried for the second time absorption of water, its water absorption rate showed no obvious decrease. Furthermore, its elastic recovery rate could reach 75.33%±7.77%, implying good self-supporting performance of the dry stent, although the elastic recovery rate was higher in wet stent than that in dry stent. With the model of triamcinolone acetonide, the stent can be successfully loaded with drugs by dipping. When the drug-loading concentration of the stent was 44 μg/mL, its drug release behavior was optimal for clinical application. In conclusion, the stent possesses both liquid absorption and drug release properties.

drug delivery, stent, superabsorbent fibers, nasal vestibule, knitted

10.3969/j.issn.1674-1242.2017.03.005

吴雨芬， E-mail: yufenwu1130@126.com

关国平， E-mail: ggp@dhu.edu.cn

R318.08

A

1674-1242(2017)03-0150-05

2017-04-21)