Leigh综合征临床表现及其基因报告1例

周红亮

Leigh综合征临床表现及其基因报告1例

周红亮

Leigh综合征； 基因检测； 儿童

Leigh综合征又称亚急性坏死性脑脊髓病，是线粒体呼吸链缺陷导致机体能量代谢障碍，以心、脑和骨骼肌等能量需求大的组织器官损害为著，发病率约为活产儿的1/40 000。我国Leigh综合征临床与基因共同诊断病例文献较少，本文分析1例Leigh综合征患儿的临床表现、辅助检查与基因型特点，现报道如下。

1 病例资料

患儿，女，1岁1个月，2016年3月2日初诊。因“四肢无力1周伴纳差”入院。查体：体温37 ℃，脉搏145次/分，身高80 cm，体质量8.5 kg，血压61/36 mm Hg。神志清，反应欠佳，无脱水貌，双侧瞳孔等圆等大，对光反射灵敏，口角无歪斜，颈部无抵抗，前囟张力正常，无气促，双肺呼吸音粗，无啰音，心音有力，腹平软，肝、脾未扪及肿大，肠鸣音正常。肌力左上肢3级，右上肢3级，左下肢2级，右下肢2级，肌张力低下，四肢末梢循环可。辅助检查：生化检验：血氨23 μmol/L(正常)，乳酸3.2 mmol/L(升高)，脑脊液基本正常，TORCH均阴性，血尿气相质谱未见异常，细胞免疫及体液免疫正常，头颅MRI：脑功能成像(DWI)3.0，两侧基底节区、两侧大脑脚异常信号影，考虑代谢性疾病可能。肝肾功能电解质正常。诊断：肌无力原因待查，遗传性代谢病；入院后完善相关检查助诊。入院完善基因等相关检查，予营养神经，补液及对症治疗，病情稳定后出院等待基因检测结果。2016年6月13日结合病史及基因检测结果，诊断Leigh综合征，其基因报告分别见表1、2。

表1 可能与线粒体遗传病直接相关的基因突变

表2 其他基因变异

注：本检测仅针对线粒体DNA突变导致的线粒体遗传病，故报告仅列示与该类疾病可能相关的突变，此类突变一般为异质性突变(即在样本中突变率<100%)，与该疾病无关的基因变异不予列示。

表2报告中的“样本中突变率”仅限于在本次检测样本组织(如外周血白细胞)中的突变率，并不等同于受检者的其他组织的突变率。由于线粒体在各组织中的分布存在异质性和随机性，不同的组织中突变率可能各不相同。本项目采用高度灵敏的检测技术，可检测到样本组织中突变率极低的突变，从而提示病变组织中存在该突变的可能性。

2016年6月26日患儿因“发热3 d伴咳喘，加重8 h”再次入院。入院结合查体诊断：呼吸衰竭、肺炎、Leigh综合征。入院后告病危，特级护理，完善各项相关检查，心电血氧监护，因氧合仍不能维持，予以气管插管，机械辅助通气，先后舒普深，优立新、复方磺胺甲恶唑、伊曲康唑、异帕米星抗感染，维生素B6、维生素C、维生素B1、复合辅酶、左卡尼丁、白蛋白等综合抢救治疗。2016年6月27日患儿因反复出现自主呼吸减弱，面罩吸氧下出现氧合下降至30%，呼吸15次/分，面色口唇轻度发绀，四肢凉，毛细血管充盈4 s，皮囊加压给氧，氧合仍不能维持，予呼吸机辅助呼吸，患儿家属于2016年6月28日要求放弃气管插管，机械通气，心肺复苏、血管活性药物等重大抢救措施，要求自动出院，电话回访患儿当日下午死亡。

2 讨论

Leigh综合征又称亚急性坏死性脑脊髓病，最早由Leigh于1951年报道，属于一种少见的、病因不明的x连锁常染色体隐性遗传性疾病[1]。目前认为其发病机制主要是由于异常突变的基因造成线粒体呼吸链酶、丙酮酸羧化酶或丙酮酸脱氢酶系缺失所致，常累及基底节区、脑干和第四脑室周围，属于线粒体脑肌病的一种[2]。Leigh综合征按起病年龄分为新生儿型，经典婴儿型及少年型[3]。典型的Leigh综合征一般是婴儿或儿童起病，经数周或数月死亡[4]。绝大多数患儿死于2岁之前，主要病理改变为壳、纹状体、丘脑或黑质和小脑病变，主要临床表现为进行性精神智能和运动能力倒退，病初为轻度肌张力降低，短促的痉挛，肢体乏力。症状进行性加重，出现肌张力降低，喂养或吞咽困难，警觉性降低，最后发展成嗜睡、昏迷、痉挛抽搐，严重的肌张力降低，深浅反射消失，呼吸困难，全身无力、多器官衰竭[5-6]。血乳酸水平和丙酮水平升高。脑脊液蛋白增高，脑电图见弥漫性慢波和发作性波，头颅MRI主要表现为长T1长T2信号影，双侧对称的壳核受累是Leigh综合征的必备特征，常见部位为基底节区的纹状体及苍白球、脑干的脑桥、延髓、导水管周围灰质[7]。有些患儿存在单灶或多灶局灶或弥散的脑梗死，少部分患儿进展为明显小脑萎缩[8]。Leigh综合征归因于线粒体基因的突变，存在母系遗传，常染色体隐性遗传和性连锁遗传[9]。ATPase6基因是在Leigh综合征患儿源于母亲的最易突变的线粒体基因之一，其中8993位的T→G和T→C易位临床最常见到的突变，8993T>C突变程度较8993T>G轻微，8993T>C突变只有在异变率超过50%时才具有临床表现[10]。Leigh综合征目前尚无有效的治疗方法。确诊的患儿，早期予以积极补充热量，营养支持以及包括多种维生素、左旋肉碱、辅酶Q10等的综合疗法，临床可能有所好转。

该患儿幼儿期起病，四肢无力1周伴纳差入院，进行性运动倒退，入院后根据其临床症状，四肢肌张力低下，饮食困难，血乳酸升高，结合头颅MRI两侧大脑脚异常信号影，并查阅相关文献，考虑可能为Leigh综合征；基因检测方面在血液中发现mtDNA的8993T>C突变，突变率99.52%，故诊断为Leigh综合征。Leigh综合征预后差[11]，随着Leigh综合征的mtDNA和基因的进一步研究，使人们对于其分子发病机制，遗传规律有了一定的了解和认识，提高了临床诊断水平，但Leigh综合征病因复杂多样，与多基因相关，目前仍无有效的治疗方法，患儿最终死亡于呼吸障碍。

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R725

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1674-3865(2017)05-0459-02

2016-12-13)

(本文编辑：刘颖)

222000 江苏 连云港，连云港市第二人民医院儿科

周红亮(1980-)，男，主治医师。研究方向：小儿神经系统疾病的诊治

10.3969/j.issn.1674-3865.2017.05.032