一种化工中间体中N-甲基哌嗪含量检测方法

韦红映，安建华

（杭州普洛赛斯检测科技有限公司，浙江杭州 310053）

一种化工中间体中N-甲基哌嗪含量检测方法

韦红映，安建华

（杭州普洛赛斯检测科技有限公司，浙江杭州 310053）

研究了氧氟沙星类、左氟沙星类药物合成中间体的“N-甲基哌嗪”的含量检测，主要思路是将“N-甲基哌嗪”置于冰乙酸的介质下，使原本碱性较弱的“N-甲基哌嗪”碱性相对增强，加乙酐除去冰乙酸和样品的水分，用结晶紫做指示剂，然后使用高氯酸滴定液滴定，分析过程简便快捷、滴定终点明显、数据准确可靠。

甲基哌嗪；检测；实验室技术和方法

“N-甲基哌嗪”是氧氟沙星、左氟沙星类原料药生产过程中必不可缺少的一种原料，在生产过程中这种物质常与“二甲基亚砜”等溶剂混合作为中间原料使用（为方便叙述，暂将这种用于投料中间体命名母液A，回收中间体命名为母液B）。

通过检测生产反应前后母液A 和B中“N-甲基哌嗪”含量（含量以质量分数表示）的变化可以有效预知药物合成反应的程度并及时采取有效措施。另外由于母液B需要回收套用，所以检测母液B中“N-甲基哌嗪”的含量也为下一批投料需要补加多少量的“N-甲基哌嗪”提供了依据。对于母液A和B中“N-甲基哌嗪”的含量检测，目前大部分的氧氟沙星、左氟沙星类原料药生产厂家采用的都是气相色谱法来完成，从操作方便性上来说，气相色谱确实有其优势，但是也存在几点问题：

第一是无论采用GC-FID检测或则采用GC-TCD检测“N-甲基哌嗪”都需要使用外标法或其他方法进行数据校正，简单使用面积归一法数据偏离太大。

第二由于母液中“N-甲基哌嗪”浓度较高（母液A和母液B中“N-甲基哌嗪”的含量在30%～45%之间，其余55%～70%为溶剂“二甲基亚砜”），如果使用毛细管柱子，由于毛细管柱的柱容量小，这样高浓度的样品不可避免存在含量超载的问题，具体表现为进样重复性不佳，需要多次进样后结果取平均值数据才可信；如果采用填充柱检测，重复性稍好，但是母液中“二甲基亚砜”是万能溶剂，随着时间推移会逐步溶解填充柱内色谱单体上涂渍的固定液，造成柱子失效，频繁使用的话一根填充柱的使用寿命也就2～3个月左右，到时候需要重新更换柱子，也比较麻烦。

第三是气相色谱检测的误差较大，以“N-甲基哌嗪”含量为30%～45%母液A和母液B为例，采用色谱外标检测结果和真值会存在±（1%～3%）的绝对误差。如果想检测数据更准确，还有一个检测思路是酸碱滴定法，但由于“N-甲基哌嗪”的碱性较弱，用普通的酸碱滴定法滴定突跃点不够明显，结果也不准确。

1 工艺流程

本发明采用高氯酸非水滴定的方法来分析母液中“N-甲基哌嗪”的含量，滴定突跃点非常明显（颜色由紫色突变到蓝绿色），数据准确度也比色谱检测大大提高（以“N-甲基哌嗪”含量为30%～45%母液A和母液B为例，本方法检测结果和真值的绝对误差可以控制在±0.3%以下）、而且一个样品只需要一次滴定分析，从而大大节约分析时间。

1.1 N-甲基哌嗪基本资料

1.2 方法原理

“N-甲基哌嗪”的属于弱碱，在水溶液中用强酸滴定突跃点不显著，也难以掌握滴定终点。但是如果用冰乙酸做溶剂，可以使得 “N-甲基哌嗪”碱性相对增强，再加乙酐除去溶剂和样品中水分，用结晶紫做指示剂，高氯酸滴定液滴定至蓝绿色，从而使在水中不能进行完全的滴定反应能够顺利进行。本方法反应原理是利用“N-甲基哌嗪”分子环上的“N—H”位与高氯酸成盐，反应式为

1.3 方法所需试剂

高氯酸滴定液（0.1mol/L）；结晶紫指示液；无水冰乙酸；乙酐；基准邻苯二甲酸氢钾。

1.4 方法所需设备和器具

万分之一天平；10mL全自动滴定管；100ml滴定锥形瓶；玻璃刻度移液管。

1.5 高氯酸滴定液（0.1mol/L）的配制

取无水冰乙酸（按含水量计算，每1g水加乙酐5.22mL）750mL，加入高氯酸（70%～72%）8.5mL，摇匀，在室温下缓缓滴加乙酐23mL，边加边摇，加完后再振摇均匀，放冷，加无水冰乙酸适量使成1 000mL，摇匀，放置24h。高氯酸滴定液（0.1mol/L）的标定：取在105℃干燥至恒重的基准邻苯二甲酸氢钾约0.16g，精密称定，加无水冰乙酸20mL使溶解，加结晶紫指示液1～2滴，用本液缓缓滴定至蓝色，并将滴定的结果用空白实验校正。每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于20.42mg的邻苯二甲酸氢钾。滴定液浓度计算公式为：

式中：m为基准邻苯二甲酸氢钾的称取量，g；

V1为滴定所耗高氯酸滴定液的体积，mL；

V2为空白实验所耗高氯酸滴定液的体积，mL；

20.42为与每1mL的高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当的以mg表示的邻苯二甲酸氢钾的质量。

1.6 注意事项

（1）由于冰乙酸随温度升高而膨胀，体积变化较大，当溶液使用时，如与标定温度有差别时，则应重新标定或作浓度校正。若温度相差在10℃内，可以根据下式将滴定液的浓度加以校正：F=F0/[1+0.001 1（t1-t2）]

图1 滴定前溶液颜色图

图2 滴定后溶液颜色图

式中：F0：标定时的浓度换算值，mol/L；

t1：滴定时的温度，℃；

t2：标定时的温度，℃；

0.001 1：冰乙酸的膨胀系数。

（2）若本液在使用时与标定时温度相差在10℃以上或放置在1个月以上，使用时应重新标定。

（3）高氯酸滴定液放置房间温度尽量控制在20～25℃，低于20℃冰乙酸容易结晶。

（4）贮藏：置棕色玻璃瓶中，密闭保存。

（5）结晶紫指示液：取结晶紫0.5g，加冰乙酸100mL使溶解，即得。

2 样品分析过程

用移液管取母液A 或B 0.15～0.20g置于锥形滴定瓶内（由于母液中二甲基亚砜结晶点为18.4℃，在寒冷季节会形成结晶，所以这种情况下需要将样品放于水浴中加热溶解后才能移取），用万分之一的分析天平精密称定，加冰乙酸20mL，结晶紫指示液1～2滴，乙酐2～3mL除去冰乙酸和样品中水分，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液显蓝绿色，并将滴定的结果用空白实验校正。

母液A 或B中“N-甲基哌嗪”的含量计算：

式中：X为母液A 或B中“N-甲基哌嗪”的含量，（%）；

F为高氯酸滴定液浓度，mol/L；

m为母液A或B分析称样质量，g；

V1为滴定所耗高氯酸滴定液的体积，mL；

V2为空白实验所耗高氯酸滴定液的体积，mL。

3 结束语

本方法精密度和准确度：使用“N-甲基哌嗪”含量为20.1%、35.2%、50.2%，三个浓度母液样品各做7次精密度和准确度实验，相对平均偏差分别为0.67%、0.20%、0.28%。7次滴定结果平均值为20.1%、35.1%、50.0%，本方法在此浓度范围内绝对误差不超过±0.3%。

Determination of N-methylpiperazine in Chemical Intermediates

Wei Hong-ying，An Jian-hua

The present invention relates to the detection of the content of “N-methylpiperazine” in the intermediates of flufloxacin and levofloxacin.The main idea is to place “N-methylpiperazine” on ice Acetic acid medium，so that the original alkaline weak “N-methyl piperazine” alkaline relative enhancement，acetic anhydride to remove the acetic acid and sample moisture，with crystal violet as an indicator，and then use perchloric acid titration Liquid titration，the analysis process is simple and quick，the titration end point is obvious，the data is accurate and reliable.

methyl piperazine；detection；laboratory technology and method

R446.1

A

1003–6490（2017）10–0183–02

2017–07–20

安建华（1979—），男，浙江新昌人，助理工程师，主要从事环境检测和食品检测工作。