瑞芬太尼对不同年龄组患者心血管功能抑制的研究

蒋 琦，王丛慧*

（襄阳市第一人民医院西院区麻醉科，湖北 襄阳 441002）

瑞芬太尼对不同年龄组患者心血管功能抑制的研究

蒋 琦，王丛慧*

（襄阳市第一人民医院西院区麻醉科，湖北 襄阳 441002）

目的研究临床剂量瑞芬太尼对不同年龄组患者心血管功能的影响，并测量其出现封顶效应的剂量。方法 随机选择三组ASA I～II级择期手术患者：儿童组（3～6岁），青年组（25～45岁），老年组（60～70岁）各50例；测量所有患者静注诱导入睡后以及气管插管机控呼吸后不同靶控浓度下的最低HR、LF、HF、LF/HF、MAP，分别记为基础值T0以及T1、T2、T3、T4、T5、T6、T7。结果 儿童组LF、HR和MAP在瑞芬太尼靶控浓度8 ng/mL时达到封顶效应，但与HR相比，MAP降幅较大。青年组LF、HF、HR和MAP均和瑞芬太尼靶控浓度的改变呈良好相关性，并在6 ng/mL时达到封顶效应。老年组HR在靶控浓度4 ng/mL时即出现封顶效应，LF/HF、MAP相对于其他两组则出现显著下降，并在8 ng/mL附近显示出封顶效应。结论 瑞芬太尼应用于成人和儿童患者时，心血管抑制作用与靶控浓度均呈现出良好的量效关系，并分别于6 ng/mL和8 ng/mL达到封顶效应；老年患者HR在较低靶控浓度下即可达到封顶效应，但MAP降幅较大出现不同步现象，故临床应避免冲击式使用较大剂量瑞芬太尼。瑞芬太尼对不同年龄组病人心血管功能抑制的研究。

瑞芬太尼；靶控输注；心率变异性；封顶效应

随着瑞芬太尼（remifentanil）在“快通道”麻醉、小儿麻醉、门诊麻醉上得到广泛应用，也表现出比较显著的心血管抑制效应[1]，尤其在全凭静脉麻醉（total intravenous anaesthesia，TIVA）中与其它静脉全麻药联合使用时为甚[2]，这些均限制了瑞芬太尼在临床上的使用。但众多动物实验提示[3]瑞芬太尼的心血管抑制效应可能存在封顶效应（the ceiling-effect，TCE）。临床研究亦表明瑞芬太尼所致心血管抑制效应与剂量关系密切，且有报道[4]瑞芬太尼降低血压可能存在封顶效应，但是两者是否为线性量效关系，以及是否存在确切的封顶效应缺乏详尽资料支持。心率变异性（heart rate variability，HRV）被公认为是判断自主神经系统（auto nerveous system，ANS）活动的定量指标。为此，我们通过靶控输注（targetcontrolled infusion，TCI）技术获得稳定的瑞芬太尼中央室浓度，测定不同靶控浓度下的HRV、HR和MAP相关数据，从而研究瑞芬太尼在临床使用剂量范围内，对不同年龄组患者心血管功能的抑制是否存在量效关系，并探讨到达封顶效应时的剂量。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择150例ASA I～II级平诊手术患者，分为儿童组（3～6岁），青年组（25～45岁），老年组（60～70岁），各50例。所有患者体重在标准体重20%范围内；术前检查无影响血流动力学相关疾病；无窦房结和房室传导功能障碍；无精神、神经疾病史；肝、肾功能未见明显异常；术前无长期服用阿片或安定类药物史；近期无使用单胺氧化酶抑制药的情况。

1.2 方法与监测指标

1.2.1 麻醉方法

青年组和老年组患者于手术前日晚餐后开始禁食，术前4小时禁饮；儿童患者6小时禁食，2小时禁饮。所有患者入室前30 min常规肌内注射0.02 mg/kg长托宁，入室后常规监测SpO2，RR，PetCO2等，PetCO2探头置于患者鼻前庭，开放面罩吸氧（3 L/min）。右上肢建立静脉通道，输注乳酸钠林格注射液，按4-2-1法则补液，总量按公式：生理需要量（按禁食6 h计）+补偿性扩容量（5～7 m1/kg）+额外丢失量（胃液或肠液引流等按200～500 m1/h）计算，麻醉开始前给予半量，余半量在麻醉开始后补给。

1.2.2 监测指标

（1）所有患者以咪唑安定0.05 mg/kg复合依托咪酯0.1 mg/kg静注（TCI维持0.5 μg/mL），待患者入睡后，测5 min内最低HR，LF，HF，LF/HF及MAP记为基础值T0。麻醉诱导气管插管后接Dräger Tiro麻醉机，青年组和老年组以潮气量8 ml/kg，儿童组以10 ml/kg控制呼吸。瑞芬太尼配制成浓度20 μg/mL，采用血浆靶控模式输注，速度分别为1 ng/mL、2 ng/mL、4 ng/mL、6 ng/mL、8 ng/mL、10 ng/mL、12 ng/mL递增，10 min间隔记录下不同靶控浓度下的最低HR、LF、HF、LF/HF、MAP分别为T1，T2，T3，T4，T5，T6，T7。

（2）主要试剂及仪器设备：瑞芬太尼（批号：080804，1 mg/支，宜昌人福药业有限责任公司）；咪唑安定（批号：100624，10 mg/支，宜昌人福药业有限责任公司）；依托咪酯（批号：146628，，20 mg/支，徐州恩华药业有限责任公司）；维库溴铵（批号：060507，4 mg/支，浙江仙琚制药股份有限公司）；长托宁（批号：H20020606，1 mg/支，成都力思特制药股份有限公司）；乳酸钠林格注射液（批号：H42020237，500 mL/瓶，武汉滨湖双鹤药业有限责任公司）；TCI泵（TCI-1型 泵，北京思路高科技发展有限公司）；PHILIPS多功能生命监护仪及相关模块 （型号：M1205A，Philips Medizinsysteme Boeblingen公司，德国）；Dräger麻醉机（型号：Fabius Tiro，Dräger公司，美国）。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件对数据进行分析；计量数据以“±s”表示，采用t检验；计数资料采用x2检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

实验1结果，见表1、表2。

表1 三组患者的MAP、最低HR情况比较（±s）

表1 三组患者的MAP、最低HR情况比较（±s）

组别 T0 T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 MAP 儿童组 85.2±4.7 84.1±5.6 79.8±6.1 74.5±3.4 70.9±5.1 68.4±2.2 69.4±2.5 68.7±3.1(mmHg) 青年组 97.1±2.7 97.5±3.1 96.4±3.5 93.2±4.1 91.5±3.7 90.9±2.9 90.3±5.2 90.5±3.4老年组 104.3±6.2 103.6±7.0 98.7±5.4 89.7±8.8 84.9±9.7 83.2±9.0 84.1±8.5 84.2±8.1 HR 儿童组 118±13 117±15 109±8 104±10 102±7 97±9 97±8 98±5(次/分) 青年组 93±15 94±17 89±10 83±8 75±11 74±9 76±8 75±12老年组 89±15 86±13 81±7 75±8 74±10 75±9 74±7 74±8

表2 三组患者的HF、LF、LF/HF比较（±s）

表2 三组患者的HF、LF、LF/HF比较（±s）

组别 T0 T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 LF 儿童组 219.3±11.9 220.5±12.4 200.1±13.6 171.2±12.8 158.1±13.5 140.1±13.7 138.4±12.6 136.7±11.8(ms2/Hz） 青年组 133.4±21.0 129.7±10.9 120.5±11.2 100.2±9.6 76.1±5.4 74.4±7.7 75.8±7.2 73.2±8.1老年组 11.5±24.1 109.5±21.1 101.9±13.5 96.7±10.9 93.2±16.5 91.8±12.4 92.1±14.7 91.6±18.2 HF 儿童组 26.3±11.3 25.6±9.2 24.7±10.3 25.4±12.1 23.5±8.9 21.0±10.9 22.9±7.2 19.8±12.4(ms2/Hz) 青年组 115.4±6.7 114.9±8.7 108.8±4.9 99.8±9.2 95.6±10.2 95.9±5.6 95.1±7.9 95.2±3.2老年组 21.4±8.3 22.1±6.3 19.2±4.5 18.3±5.9 16.8±8.1 19.1±5.1 18.0±7.3 17.9±7.0 LF/HF 儿童组 2.7±0.4 2.68±0.2 2.65±0.2 2.5±0.3 2.26±0.5 2.12±0.2 2.13±0.5 2.1±0.3青年组 1.91±0.2 1.89±0.4 1.86±0.3 1.8±0.4 1.76±0.5 1.72±0.4 1.73±0.3 1.75±0.2老年组 3.4±0.6 3.19±0.8 2.9±0.6 2.5±0.5 2.3±0.2 1.84± 0.3 1.8±0.3 1.81±0.2

将表1和表1数据分别代入折线图后

图1 瑞芬太尼不同靶控浓度对三组患者LF的影响

图3 瑞芬太尼不同靶控浓度对三组患者LF/HF的影响

图2 瑞芬太尼不同靶控浓度对三组患者HF的影响

图4 瑞芬太尼不同靶控浓度对三组患者MAP的影响

图5 瑞芬太尼不同靶控浓度对三组患者HR的影响

3 讨 论

大剂量阿片类药物是维持整个手术过程血流动力学稳定的重要组成部分，但众多研究均提示瑞芬太尼诱导后表现出明显的剂量依赖性心率减慢和血压降低[5]。那么探讨瑞芬太尼如何通过自主神经系统来影响心血管功能，临床使用中是否会导致心血管系统崩溃等恶性事件的发生，对于评估麻醉药物特性，提高麻醉安全有着重要意义。

HRV是指逐个心动周期之间的微小差异，与自主神经活性呈良好的相关性，故HRV成为一种可以定量的、连续的、非侵入性的检测方法用于评估各种原因所致的自主神经功能变化情况[6]。HR除了反映自主神经系统对心脏活动的调制，更是心脏窦房结和房室传导功能的直接体现，尤其适合衡量阿片类药物对心脏传导系统的影响。故通过HRV频域分析法（frequency domain analysis methods）、HR以及MAP的测量，可以较为全面的评估瑞芬太尼的心血管功能抑制效应。靶控输注技术（target-controlled infusion，TCI）与传统输注方法相比，可以维持平稳的血浆或效应室药物浓度以满足临床需要[7]，与实测血药浓度具有良好的相关性[8-9]，故通过TCI方式可以较准确描述瑞芬太尼心血管抑制效应的量效关系。瑞芬太尼抑制循环系统的作用机制虽无定论[10-11]，但其药代学特点使得血浆浓度和效应室浓度能迅速平衡[12]，故无论瑞芬太尼通过中央室还是效应室产生心血管效应，亦适合通过TCI系统来进行评价。靶控模式则采用血药浓度波动较小的血浆浓度靶控（blood compartment controlled TCI，bTCI）输注方式，从而避免以效应室靶控（effect compartment controlled TCI，eTCI）输注时，为迅速提高效应室浓度而出现的首次负荷剂量过大，血药浓度快速上升加重药物的心血管抑制效应[2,13]，继而影响数据测量和判读。为排除药物协同、精神紧张、气管插管[14]操作等因素对血流动力学的影响，使用小量咪唑安定[15]达到良好镇静后获取基础数值，合理搭配用药方案，并在手术开始切皮前结束所有数据采集。

儿童自主神经系统功能活跃并以交感神经功能显著，故心率、VLF、LF明显高于成人，随着年龄增加交感神经张力降低而迷走神经张力逐步增加[16]。在本次试验中，图1和图5中LF、HR出现与靶控浓度相关的显著降低，显示瑞芬太尼对于儿童自主神经影响主要是通过抑制活跃的交感神经产生的，故需较高靶控浓度（8ng/ml）才产生封顶效应；图2基础HF则较低，且随着靶控浓度增加HF改变不大，瑞芬太尼很难通过作用于儿童较弱的迷走神经功能产生效应，或者需要更高浓度才能显现出迷走兴奋作用。图3中儿童LF/HF低于青年组，且儿童心血管功能较多依赖心率、储备功能较差，HR和LF/HF的改变相对于青年组更容易对MAP产生放大效应，因此图4中表现出血压波动相对于成人组较大的现象。尽管如此，LF/HF和MAP在瑞芬太尼靶控浓度8 ng/mL是仍然表现出封顶效应。John等[17]个案中亦报道瑞芬太尼用于肝衰竭或心脏衰竭的患儿，仍然能表现出血流动力学稳定的特点，故瑞芬太尼用于小儿麻醉是安全有效的。

青年人静息状态下以副交感神经支配为主，并通过迷走神经分布到窦房结和房室结的神经纤维影响心率。本研究图1和图2中青年组随着瑞芬太尼靶控浓度增加，LF、HF均出现下降并以HF幅度更大，说明瑞芬太尼作用下患者的交感神经和迷走神经张力均下降，但由于抑制程度的不同使迷走神经功能相对兴奋。由于成人相对于儿童具有较低的交感活性和较高的迷走活性，综合HRV分析最终表现为图5中靶控浓度6 ng/mL时HR出现封顶效应且低于儿童组。成人生理状态下的交感和副交感系统处于最佳平衡状态，图3和图4随着瑞芬太尼靶控浓度的增加，LF/HF和MAP的变化均不明显，与HR同步达到封顶效应，即瑞芬太尼对青年组心血管功能的抑制作用最弱。

老年患者自主神经系统尤其以迷走神经功能减退明显，血压调节缓冲能力降低，中枢神经系统对药物敏感性增强[17]，肝脏合成白蛋白能力降低导致药物更多以游离形式产生相关效应[18]等，这些药效学、药代学和生理学特点使得应用阿片类药物时会出现显著心血管抑制效应[19-20]。本研究符合此观点，图1和图2中老年患者LF、HF基础值较低且变化不显著，表明瑞芬太尼通过影响自主神经系统产生心血管效应的效能减弱，或仅通过直接作用于心传导系统产生效应，故HR变化不大并在较低靶控浓度（4 ng/mL）就出现封顶效应。同时我们注意到老年组MAP降幅与HR不同步现象，图4三组患者中下降幅度最大，在8 ng/mL达到封顶；与之伴随的图3中老年组患者的LF/HF最低，且随着浓度增加降幅明显，表明老年患者的血压下降与自主神经平衡性较差密切相关，同等剂量下可能会出现心率和血压改变不同步的现象，即瑞芬太尼降低血压的作用会强于对心率的影响，与Warner研究[21]结果相同。这就提示我们在麻醉中更应重视老年患者血压相关基础疾病，有针对性的选择药物用量。

当药物达到一定的血药浓度后，其效应便逐渐出现平台期，即随剂量的增加药物效应不再增加或增加不明显，此效应即为封顶效应。瑞芬太尼产生有效镇痛作用的浓度范围为2～10ng/mL[22]，本次研究中三组患者均在此浓度范围内达到心血管抑制作用的封顶效应，表明瑞芬太尼在临床使用的有效镇痛浓度范围内，其心血管抑制作用是完全可控，且具有很好的安全性。因此瑞芬太尼应该被描述成：起效和代谢迅速，具有极佳的可控性；心血管稳定效应强，可以有效降低应激反应引发的意外事件和术后并发症，更加适用于高心血管风险的手术[23-24]。当然，也应注意到瑞芬太尼对于老年患者血压的影响，提倡密切监测循环功能下的个体化用药，尤其避免大剂量快速输注诱导，术中实时调整靶控浓度，提高药物使用的安全性。

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Inhibitional effect of remifentanil on cardiovascular function in different age patients

JIANG Qi, WANG Cong-hui＊
（Department of Anesthesiology, West Hospital of Xiangyang first people's Hospital, Hubei, Xiangyang 441002, China）

ObjectiveTo study the effect of remifentanil on cardiovascular function in different age groups and to measure the dose of ceiling effect. Methods Randomly selected three groups of ASA I ～ II patients undergoing elective surgery: group of children (3 ～ 6), youth group (25 ～ 45), the elderly group (60 ～ 70 years old) with 50 cases in each measurement; all patients sleep after intravenous induction and tracheal intubation after breathing machine control of different target minimum HR the concentration of LF,HF,LF/HF, and MAP,T0 and T1 as basic value, T2, T3, T4, T5, T6 and T7 respectively. Results In group LF, HR and MAP reached the ceiling effect at remifentanil target concentration of 8 ng/mL,but compared with HR,MAP decreased significantly. The LF,HF, HR and MAP in the youth group were positively correlated with the target control concentration of remifentanil and reached a ceiling effect at 6 ng/mL.In the elderly group, HR had a capping effect at target concentration of 4 ng/mL,and LF/HF and MAP showed a significant decrease relative to the other two groups, and showed a capping effect near 8 ng/mL. Conclusion Remifentanil in adult and pediatric patients, cardiovascular inhibition and the target concentration showed a good dose effect relationship, and in 6 ng/mL and 8 ng/mL reached its full effect;elderly patients can control HR concentration in the lower reach targetceiling effect,but a larger decline does not appear MAP synchronous phenomenon, so the clinical should avoid the impact the use of large doses of remifentanil.Effect of remifentanil on cardiovascular function in patients of different age groups.

Reventa Ni;Target controlled infusion;Heart rate variability; capping effect

R614

A

ISSN.2095-8242.2017.058.11290.06

王丛慧，Tel：13886224465

本文编辑：赵小龙