Prader—Willi综合征合并糖尿病1例病例报道

杨涛+宫晴+王世东+啜文静+李佳玥+王格

[摘要] 本文报告1例Prader-Willi综合征（PWS）合并糖尿病患者，本例患者于1996年诊断为糖尿病，2015年行基因检查明确诊断为PWS。本次入院主要表现为多食、肥胖和难以控制的高血糖。治疗方面，严格控制饮食并结合运动，起始降糖方案为口服降糖药物联合胰岛素，治疗效果不明显，后加用GPL-1类似物，血糖水平较前有明显改善。PWS是一种比较少见的遗传性肥胖综合征，因相关基因表达缺失导致下丘脑功能不全，引起神经内分泌功能紊乱进而出现多食、肥胖、生长发育不良等复杂的临床表现，早期诊断和及时干预对本病的预后至关重要。

[关键词] Prader-Willi综合征；肥胖；糖尿病；GLP-1类似物

[中图分类号] R58 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）10（b）-0170-04

Report a case of Prader-Willi syndrome complicated with diabetes mellitus

YANG Tao1 GONG qing2 WANG Shidong2 CHUO Wenjing3 LI Jiayue2 WANG Ge2

1.The First Clinical Medical College， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029，China； 2.Department of Endocrinology of Renal Disease， Dong Zhimen Hospital， Beijing 100700， China； 3.Beijing First Hospital of Traditional Chinese Medicine and Western Medicine， Beijing 100026，China

[Abstract] This paper reports a case of Prader-Willi syndrome （PWS） with diabetes mellitus， the patient was diagnosed with diabetes in 1996 and was diagnosed with PWS by genetic examination in 2015， the major clinical manifestations are overeating， obesity， and uncontrollable hyperglycemia. In terms of treatment， strict diet control and exercise， the initial hypoglycemic program for oral hypoglycemic drugs combined with insulin， but the efficacy of this treatment is not obvious， and after the use of GPL-1 analogues， the patient's blood glucose levels improved significantly. PWS is a rare syndrome of genetic obesity， due to lack of related gene expression of hypothalamic dysfunction caused by neuroendocrine dysfunction and polyphagia， obesity， poor growth and development of such complicated clinical manifestations. The early diagnosis and timely intervention is important for prognosis of the disease.

[Key words] Prader-Willi syndrome； Obesity； Diabetes； GLP-1 analogues

Prader-Willi综合征（PWS）是一种比较少见的遗传性肥胖综合征，其发病基础是15q11-q13位点父源染色体上的候选基因表达缺失[1]。最近研究数据显示，本病出生发病率在1/29 000，平均病死率3%[2]。本病多见于男性，国内1项研究分析了46例PWS患者，发现男女患病比例为3∶2[3]；国外同样有学者对75例PWS患儿进行研究，发现男女比例为2∶1[4]。PWS的主要临床表现有过度摄食、肥胖、身材矮小、发育迟缓、新生儿肌低张力、性腺功能低下及生长激素缺乏，且其临床表现随年龄增长而发生变化：胎儿期及新生儿期患儿以胎动少、新生儿肌张力低下、哭声弱、喂养困难为主要表现；婴幼儿期患儿生长发育不良，运动语言功能发育差；兒童期患儿因多食而导致肥胖，呈矮胖外观，认知功能损伤；青春期患者以肥胖、性腺发育不良、学习困难为主要表现。此外，在PWS患者中，常见与肥胖相关的并发症，如阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、高血压、2型糖尿病等。

1 病例资料

患者，女，29岁，主因“多食易饥、乏力20年，并双下肢水肿3月余”于2016年12月6日就诊于北京中医药大学东直门医院（以下简称“我院”）。患者于1996年无明显诱因出现多食易饥、乏力，于北京协和医院就诊，诊断为“糖尿病”，予以降糖药物治疗（具体不详），未进行饮食控制及运动治疗，自诉血糖控制尚可。1998年因尿酮体于北京儿童医院住院治疗，诊断为“2型糖尿病”，开始规律使用诺和灵R三餐前皮下注射治疗（具体剂量不详），自诉血糖控制尚可。2013年4月因血糖控制不佳于北京隆福医院规范诊治，诊断为“2型糖尿病，糖尿病周围神经病变，糖尿病性周围血管病变，糖尿病性视网膜病变”。2015年于北京协和医院行基因检测，诊断为PWS。3月前患者无明显诱因出现双下肢水肿，血糖控制不佳，为求进一步系统诊治，入住我院。入院症见双下肢水肿，多食易饥，乏力，手足冷，视物模糊，畏热，纳食多，眠可，大便1日3次，便溏，尿中泡沫多，夜尿2次。舌红苔薄白，脉细沉无力。endprint

个人史：患者足月顺产，有窒息史，出生时体重3.2 kg，肌张力低下；自出生后18个月起，患儿出现多食，贪吃，开始发胖；语言发育正常，2岁能走，2周岁时体重为16.9 kg，身高87 cm，体重指数（BMI）为22.4 kg/m2， 8岁之前身高体重详表1。18岁前于特殊教育学校接受教育。平素情绪不稳定，急躁易怒，并有自我损伤皮肤的行为，时有夜间睡中憋闷情况，于协和医院诊断为“睡眠暂停呼吸综合征”。其父母及1妹体型智力均正常，父母非近亲结婚，否认家族遗传疾病史；月经史：患者月经目前尚未来潮；体格检查：身高144 cm，体重80 kg，腰围115 cm，BMI 38.58 kg/m2，满月脸，水牛背，上唇薄，手足短小，手指细尖。表情呆滞，智力、认知功能均较同龄人差。两颧部皮肤色红，双手背可见数条抓痕及色素沉着，双下肢指凹性水肿。听力正常，心肺腹查体无异常，生理反射存在，乳房发育不良。

辅助检查：（2016-12-03东直门医院）生化：葡萄糖20.59 mmol/L，尿素12.11 mmol/L，尿酸383.0 μmol/L，白蛋白29.6 g/L，碱性磷酸酶127.2 U/L，总胆固醇6.73 mmol/L，三酰甘油4.57 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇0.91 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇4.12 mmol/L；甲功五项：血清总三碘甲状腺原氮酸0.55 ng/mL，血清总甲状腺素12.30 μg/dl；尿常规：潜血+-，蛋白质3+，葡萄糖4+，PH 6.0；糖化血红蛋白：12.2%；尿微量白蛋白肌酐比值（ACR）>1225.0 mg/g；24小时尿蛋白定量3794 mg；空腹C-肽2.08 ng/mL，空腹胰岛素 4.96 μU/mL；雌激素：雌二醇 30 pg/mL，促卵泡生成素 3.53 mU/mL，促黄体生成素 0.85 mU/mL；促肾上腺激素节律：18.71 pg/mL（0点），7.37 pg/mL（8点），8.42 pg/mL（16点）；皮质醇节律：553.2 nmol/L（0点），42.02 nmol/L（8点），150.4 nmol/L（16点）。

入院后以对症治疗为主，以厄贝沙坦氢氯噻嗪片、博苏片控制血压，辛可分散片降脂，维思通片控制焦虑状态。患者入院前降糖方案为门冬胰岛素早14 iu，午12 iu，晚10 iu，地特胰岛素26 iu睡前皮下注射治疗，餐前血糖为19～24 mmol/L，餐后血糖未规律监测。入院后改赖脯胰岛素注射液早14 iu，午12 iu，晚10 iu，餐前5～10 min皮下注射，地特胰岛素注射液26 iu，睡前皮下注射控制血糖，同时联合阿卡波糖片100 mg tid，随三餐第一口主食嚼服，格华止片0.5 g qid，三餐中及睡前服。同时予以生活方式干预，严格控制饮食摄入。该方案患者血糖控制不理想，加用利拉鲁肽0.6 mg qd，早餐前皮下注射治疗，患者各时间节点血糖水平均有明显改善，以早餐前后血糖为例，从第3天加用利拉鲁肽0.6 mg开始，早餐前后血糖均开始逐渐下降，治疗第6天患者早餐前血糖为10.8 mmol/L，餐后为8.5 mmol/L。此后患者血糖再次波动，第10天将利拉鲁肽用量调整为1.8 mg，早餐前后再次出现下降趋势（图1）；患者入院时体重为80 kg，治疗第4天下降为76 kg，体重一直保持在76～78 kg（图2）。

治疗20余天后，乏力症状明显改善，双下肢水肿减轻。血糖控制情况尚可，患者在住院治疗前3 d早餐前血糖为（16.43±0.99）mmol/L，餐后为（16.40±1.01）mmol/L，于第4天开始加用利拉鲁肽，调整方案后早餐前血糖为（12.85±1.94）mmol/L，餐后为（13.69±3.15）mmol/L，将加用利拉鲁肽前后空腹血糖数据进行统计学分析，差异有统计意义（P=0.042）。出院时患者餐前血糖为10.5～13.5 mmol/L，餐后血糖7.5～13 mmol/L。出院后随访3个月，患者体重可维持在75 kg左右，空腹血糖为13～15 mmol/L，双下肢仍有轻度可凹性水肿。

2 讨论

PWS是一种遗传性肥胖综合征，是1956年首先由Prader 和Willi描述并命名[5]，由于基因表达缺失，导致PWS患者下丘脑发育不良功能异常，下丘脑是高级植物神经和高级内分泌中枢，与垂体功能、性腺功能、体温调节、食欲控制及水的代谢均有密切相关性[6]。国外相关研究显示，PWS患者大多自4岁后开始食欲亢进[7]，这与下丘脑饱腹感反应受损有关，患者常因过度摄食导致病态肥胖。有研究显示PWS患儿的生长激素峰值及IGF-1水平均低于正常儿童，提示PWS患儿生长激素分泌不足的主要原因是下丘脑-垂体功能紊乱[8-9]，同时在下丘脑-垂体-性腺轴方面，大部分患儿存在低促性腺激素性性功能低下。PWS患者下丘脑-垂体-性腺轴和性发育存在异常，故临床多表现为身材矮小，外生殖器发育不良，男性隐睾发生率近100%，小睾丸占比76%，阴囊发育不全占比69%；女性阴唇和/或阴蒂发育不全占比76%[10]，多数出生时即表现有性腺功能减退，但部分患儿可能迟至青春发育年龄才被发现。PWS患者临床表现复杂，且不同年龄段的主要特征也不尽相同，总的来说，PWS以多食、中心性肥胖、身材矮小、發育迟缓、低肌张力、性腺功能低下及生长激素缺乏为主要特征。

1993年最先由Holm等[11]提出了PWS的临床诊断标准，2012年Cassidy等[12]进行修正后形成了目前国际上较为认可的PWS临床评分标准，主要包括6条主要标准、11条次要标准和8条支持证据。年龄< 3岁总评分5分以上，主要诊断标准达4分即可诊断；年龄≥3岁总评分8分以上，主要诊断标准达5分即可诊断。虽然目前已有PWS的临床诊断标准，但临床实践中PWS患者临床表现多较复杂，仅根据临床症状很难确诊，容易被误诊和漏诊，需行分子生物学方法进行遗传基因检测确诊。实验室基因分析诊断方法包括高分辨染色体分析，荧光原位杂交（FlSH），微卫星连锁分析（STR），甲基化特异性聚合酶链反应（MS-PCR）等技术[6]。临床上MS-PCR应用早而广泛，其优点是价格低廉，但操作较为繁琐，且无配套试剂，不能区分各种缺陷类型；甲基化特异性多重连接探针扩增（MS-MLPA）通过特异性探针可同时检测染色体多个位点的基因缺失、重复突变，但无法区分母源同源二倍体和印记中心甲基化异常，需结合STR分析明确诊断并分型。国内有研究显示MS-PCR和MS-MLPA两者检测PWS的敏感性、特异性、敏感性及准确度都在95%以上，且两种方法比较差异均无统计学意义，均适用于临床[13]。endprint

关于PWS的治疗，需要根据不同个体及不同年龄段，进行生理和心理等方面的综合干预。包括饮食行为的管理，生长发育问题的处理，特征行为的干预，以及其他并发症的治疗等。目前公认的治疗PWS患者有效的药物为生长激素，其对改善患者的生长发育、身体组成、脂肪利用等多方面有显著效果。一般认为开始生长激素治疗的时间为婴幼儿早期、肥胖发生前（通常为2岁前），可一直持续至成年期。同时需要长期治疗检测，尤其要关注糖代谢紊乱及患糖尿病的风险，和睡眠中呼吸障碍[14]。

本例患者临床表现较为典型，婴儿期即出现肌张力低，喂养困难，发育迟缓，2周岁方可独立行走，3周岁前体重无明显异常增长，之后体重增长明显。患者智力发育不全，低于同龄水平，平素情绪不稳定，急躁易怒，并有自我损伤皮肤的行为，既往“睡眠暂停呼吸综合征”病史。中心性肥胖，手足短小，手指细尖。乳房发育不良，月经尚未来潮。2015年患者于北京协和医院儿科先后行MS-PCR及MS-MLPA检测，明确诊断为PWS。现已合并糖尿病，并于11岁时开始使用胰岛素治疗，血糖控制不理想，多食易饥未改善。相关研究显示随着年龄和BMI的增长，PWS患者的血糖越难控制，尤其空腹血糖受损越明显[15]，进而使相关并发症发展，本例患者已出现糖尿病周围神经病变、糖尿病周围血管病变、糖尿病性视网膜病变、糖尿病肾病等多种并发症。患者内分泌激素水平方面，甲状腺激素水平未见明显异常，促肾上腺皮质激素水平也在正常范围内，且存在昼夜节律，但血浆皮质醇节律紊乱。雌激素中促卵泡生成素、促黄体生成素均低于正常水平。

关于本例患者的治疗，以控制血糖和体重为主。入院后严格控制患者入量，规律饮食，药物治疗方面，先采用胰岛素强化治疗联合口服降糖药物方案，规律监测血糖水平，及时调整胰岛素注射剂量，该方案治疗后血糖未见明显下降。后加用利拉鲁肽，患者各时间节点血糖水平均有明显改善，以早餐前后血糖为例，从第3天加用利拉鲁肽0.6 mg开始，早餐前后血糖均开始逐渐下降。此后患者血糖再次波动，第10天将利拉鲁肽用量调整为1.8 mg，早餐前后再次出现下降趋势；利拉鲁肽是长效GLP-1类似物，不仅能有效控制血糖，保护胰岛B细胞，还能减轻患者体重，从而减少2型糖尿病患者的胰岛素抵抗和心血管病的发生风险[16]。有研究报道使用GLP-1受体激动剂和GLP-1类似物治疗PWS合并糖尿病患者，结果显示对患者体重及血糖控制均有较显著的作用[17-18]。本例患者在初次使用GLP-1类似物时，反应较好，血糖水平有明显下降，但在一定剂量使用一段时间后，患者对该药物敏感性降低，血糖水平再次上升，在加大剂量使用后血糖又有改善。患者入院时体重为80 kg，出院时体重为76 kg。

PWS患者中肥胖及其并发症是严重影响患者生活质量及寿命的问题，也是本病难以解决的核心问题，本例患者从18个月龄开始出现摄食较多，食欲旺盛、强迫摄食等症状未得到有效控制，以致肥胖而导致2型糖尿病、高脂血症等代谢综合征相关的疾病。肥胖可使PWS患者死亡风险增加，早期诊断、及时综合干预可减缓过度肥胖引起的并发症、减少早期病死率[19]。本例患者于25岁才明确诊断PWS，已错过生长激素治疗的最佳时期。本病一般早期临床表现不典型，诊断较为困难。虽然现在已有PWS的临床筛查及确诊标准，但新生儿期临床多表现为中枢性肌张力低下，吸吮困难，极易与其他系统疾病混淆，临床误诊率非常高[20]。因此临床上医师需要深入对本病的认识，尽早发现和诊断，综合多学科医疗资源及时干预， 对改善婴儿患者生长发育、预防糖脂代谢紊乱、提高生活质量、延长患者寿命至关重要。

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（收稿日期：2017-06-12 本文编辑：李岳泽）endprint