复方磺胺嘧啶混悬液的制备工艺研究

李向阳 侯 林 晏 磊

(1.国家兽用药品工程技术研究中心,河南洛阳 471003;2.普莱柯生物工程股份有限公司,河南洛阳 471000)

复方磺胺嘧啶混悬液的制备工艺研究

李向阳1，2侯 林1，2晏 磊1，2

(1.国家兽用药品工程技术研究中心,河南洛阳 471003;2.普莱柯生物工程股份有限公司,河南洛阳 471000)

通过对复方磺胺嘧啶混悬液的辅料及分散工艺进行研究,确定了复方磺胺嘧啶混悬液的制备工艺。选择0.4%的羧甲基纤维素钠作为助悬剂;确定了2.5%的柠檬酸钠作为反絮凝剂;确定了高剪切作为分散工艺,最终确定了复方磺胺嘧啶混悬液的制备工艺。将产品按照质量标准进行检测,结果符合规定。

复方磺胺嘧啶;混悬液;制备工艺

磺胺嘧啶（Sulfadiazine，SD）是一种磺胺类化学合成抗菌药，其抗菌谱广，化学性质稳定，对多种革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、衣原体和某些原虫有效。甲氧苄啶（Trimethoprim，TMP）属于人工合成的二氨基嘧啶类抗菌增效剂，其抗菌谱与磺胺类相似而活性较强。SD通过干扰敏感菌的叶酸代谢而抑制其生长繁殖，TMP通过抑制四氢叶酸的合成从而阻碍敏感菌叶酸代谢和利用[1]。SD与TMP合用时可双重阻断叶酸代谢，在增强抗菌作用的同时，可避免耐药性产生[2]。复方磺胺嘧啶混悬液（Compound Sulfadiazine Suspension）是磺胺嘧啶和甲氧苄啶按5：1比例制成的复方制剂，其抗菌谱扩大、抗菌作用大大增强，兽医临床主要用于防治鸡大肠杆菌、沙门氏菌感染，以及淡水鱼气单胞菌、假单胞菌等引起的细菌性疾病[3]。本文就复方磺胺嘧啶混悬液的制备工艺进行了研究，得到质量可靠的产品，保证临床用药安全、有效。

1 仪器与材料

1.1 材料

磺胺嘧啶，批号20160901，含量98.2%（以C10H10N4O2S计），山西金源通制药有限公司；甲氧苄啶，批号20160424，含量99.5%（以C14H18N4O3计），山西金源通制药有限公司；羧甲基纤维素钠，安徽山河药用辅料股份有限公司；甲基纤维素（M-20），国药集团化学试剂有限公司；失水山梨醇单油酸酯（司盘-80），南京威尔化工有限公司；柠檬酸钠，湖南华日制药有限公司；氢氧化钠，四川金山制药有限公司。

1.2 仪器设备

IKA-RW20DS25高剪切机，德国IKA公司；JMS-50胶体磨，廊坊正端机械有限公司；AH-100D 高压均质机，加拿大ATS工业系统有限公司；UV-P光学显微镜，北京和众视野公司；YP-150SD药物稳定性试验箱，北京恒泰丰科试验设备有限公司；waters2695高效液相色谱仪，美国沃特斯公司；pH计，梅特勒-托利多公司。

2 方法与结果

2.1 检测方法

【含量测定】 照高效液相色谱法测定。

色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂：以磷酸二氢钾1.09g与三乙胺0.8g，加水800ml，用磷酸调节pH至4.0+0.1，加甲醇稀释至1000ml的溶液为流动相；检测波长为250nm。理论板数按磺胺嘧啶峰计算应不小于1000。

测定法 磺胺嘧啶 取本品约0.75g，精密称定，置100ml量瓶中，加1mol/L盐酸溶液50ml，置超声浴中超声15分钟，冷却，用1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，离心；精密量取上清液1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取磺胺嘧啶对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

甲氧苄啶 取本品0.4g，精密称定，置50ml量瓶中，加二甲基亚砜25ml，置超声浴中超声15min，冷却，用二甲基亚砜稀释至刻度，摇匀；精密量取5ml，置50ml量瓶中，用二甲基亚砜稀释至刻度，摇匀，精密量取20µl注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取经105℃干燥至恒重的甲氧苄啶对照品50mg，置100ml量瓶中，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

【沉降体积比】将混悬液分别装入50ml具塞量筒中，用力振摇1分钟，静置，测混悬物的开始高度H0，3h后测得混悬物的高度H，计算沉降体积比：F=H/H0。

【粘度】 用5mL刻度吸管吸取混悬液5.0ml，竖直令其自然流出，记录流出5ml所需要的时间。

【分散性】 取混悬液10ml，振摇30s，转移至玻璃容器中，不得观察到结块或沉淀物。

【挂壁】 取混悬液10mL，置10mL安瓿瓶中，密闭后上下振摇3次，静置2h，观察安瓿瓶壁，不得有泪状刮痕。

2.2 处方考察

2.2.1 助悬剂的选择

为了使复方磺胺嘧啶混悬液拥有良好的悬浮性，避免沉降，需要在混悬液中添加相应的助悬剂，以保证混悬液的粘度、沉降体积比和分散性合格[4]。

选择的助悬剂有：甲基纤维素M-20、羧甲基纤维素钠。以沉降体积比、粘度、分散性为评价指标，综合考虑三种评价指标的结果，优选沉降体积比大、粘度小、分散性良好的处方，选择合适的助悬剂种类及用量。

配制方法：在烧杯中先将适量的助悬剂和纯化水混合均匀，加热至约80℃使其溶胀，然后在搅拌状态下放冷至室温，加入磺胺嘧啶、甲氧苄啶分散均匀，用20%氢氧化钠溶液调节pH至10.0即得。不同助悬剂及不同加入量的处方检测结果见表1。

表1 不同助悬剂种类及不同加入量的检测结果

试验结论：由上表试验结果，甲基纤维素作为助悬剂时，粘度大，沉降体积比小，效果不如羧甲基纤维素钠；0.4%的羧甲基纤维素钠粘度较小，沉降体积比较大，因此选为最优。

2.2.2 反絮凝剂的选择

在混悬剂中由于混悬微粒表面游离基团的存在或吸附溶液中的离子而带有相同电荷的离子，同时反离子分布在它的周围。反离子在微粒表面或周围形成吸附层或扩散层，吸附层与扩散层外面正负离子分布均匀外的电位差称动（zeta）电位[5]。调节动（zeta）电位的电解质用量大时，可作为反絮凝剂。反絮凝主要用于解决微粒分散体系的物理稳定性问题。

为了减小混悬液的表面张力，使混悬液拥有良好的物理稳定效果，因此需添加适当的反絮凝剂。选择的反絮凝剂有：柠檬酸钠、失水山梨醇单油酸酯（司盘-80）。

以沉降体积比、粘度、分散性为评价指标，综合考虑三种评价指标的结果，优选沉降体积比大、粘度小、分散性良好的处方，选择合适的反絮凝剂种类及用量。

配制方法：在烧杯中先将适量的助悬剂和纯化水混合均匀，加热至约80℃使其溶胀，然后在搅拌状态下放冷至室温，加入不同的反絮凝剂，然后再加入磺胺嘧啶、甲氧苄啶分散均匀，用20%氢氧化钠溶液调节pH至10.0即得。不同反絮凝剂及不同加入量的处方检测结果见表2。

表2 不同反絮凝剂及不同加入量检测结果表

试验结论：由上表试验结果，柠檬酸钠作为反絮凝剂时，粘度小，沉降体积较大，与司盘-80相比，用量更小，效果更好。因此选择2.5%柠檬酸钠作为反絮凝剂。

2.3 分散工艺对比

混悬液的稳定性与其分散工艺有很大的关系。对分散工艺进行考察应从两个方面入手：一是粒度，根据《中华人民共和国兽药典》一部附录，混悬型混悬液粒度应控制在15µm以下，含15～20µm（间有个别20～50µm）者，不应超过10%。选择用目镜测微尺在显微镜下测定其粒度[3]；二是分散后产品的分散性。分别对3种分散工艺的粒度和分散性进行考察，对比测定结果见表3。

表3 分散工艺考察结果（200ml：磺胺嘧啶80g+甲氧苄啶16g）

测定结果显示，用高剪切直接分散法制备的混悬液，粒度即可以达到质量标准要求，故选用高剪切分散作为分散工艺。

2.4 制备工艺

准确称量羧甲基纤维素钠0.8g，约加80ml纯化水，置1000ml烧瓶中，加热至80℃使其溶胀，搅拌，然后降温至40℃以下备用。

然后开启剪切机，在搅拌状态下，加入柠檬酸钠5.0g，搅拌10分钟，溶解完全后，加入加入磺胺嘧啶80.0g（折纯）、甲氧苄啶16.0g（折纯），通过高剪切混合均匀。

用20%氢氧化钠溶液调pH至10.0-10.5，随着氢氧化钠溶液加入，混悬液逐渐由粘稠状变为稀膏状，调pH至10.0-10.5。

加水定容至200ml。高剪切混合20分钟，使完全分散均匀。取样送检，检验合格后即得。

2.5 检测结果

按照上述制备工艺制备得到复方磺胺嘧啶混悬液，取样进行检测，检测结果见表4。

表4 复方磺胺嘧啶混悬液检测结果表

3 结论

混悬剂一般系指不溶性药物颗粒分散在液体分散介质内形成的不均匀分散的液体制剂。理想的混悬剂应该满足混悬微粒细微均匀、下沉缓慢、稍加振摇技能均匀分散。加入助悬剂、润湿剂、絮凝剂与反絮凝剂等稳定剂可以增加混悬剂的稳定性。

通过试验，确定了0.4%的羧甲基纤维素钠为助悬剂；确定了2.5%柠檬酸钠作为反絮凝剂；确定了复方磺胺嘧啶混悬液的分散工艺为高剪切分散。通过该工艺制备得到的复方磺胺嘧啶混悬液产品符合《复方磺胺嘧啶混悬液质量标准》项下要求。

[1]陈杖榴.兽医药理学（第三版）[M].北京：中国农业出版社，2009.

[2]钱建中，李寒松，徐学梅，等.两种复方磺胺嘧啶混悬液在肉鸡体内药动学及生物等效性研究[J].中国家禽，2013，35（13）：20.

[3]中国兽药典委员会.中华人民共和国兽药典[S].北京：中国农业出版社，2015．

[4]张爱英，梁文法.复方磺胺嘧啶合剂配制方法的改进[J].中国药学杂志，1990，25（1）：54.

[5]刘哲.药物混悬液的稳定性研究[D].天津大学，2014.

李向阳（1982—），实验师，从事兽药高新制剂研究。