髓母细胞瘤术后放疗的临床疗效分析

韦军葆+万信标+陆锋

摘要：目的 分析髓母細胞瘤放疗疗效及预后影响因素，观察最常见的放疗副反应。方法 回顾性分析2004年1月～2014年12月在本院接受治疗的髓母细胞瘤患者32例。术前中枢神经系统MRI检查无蛛网膜下腔播散迹象。所有患者均接受全脑全脊髓放射治疗，照射源为6MV-X线，6MV-X线或60Coγ射线，部分患者全脊髓照射采用电子线。全脑照射21.2～36 Gy，单次剂量1.6～2.0 Gy，后颅窝瘤床部位缩野补量照射17.5～48.6 Gy，单次剂量1.6～2.5 Gy，全脊髓髓腔照射剂量21.2～36 Gy，单次剂量1.6～2.0 Gy。采用Kaplan-Meier法进行无进展生存率及总生存率分析，生存率的差别显著性检验采用Log-rank法。结果 32例髓母细胞瘤患者的5年无进展生存率及总生存率分别为40.50%和52.30%。单因素分析表明肿瘤长径、手术是否切除彻底是影响髓母细胞瘤预后的因素，肿瘤最大径<4 cm和≥4 cm，其5年总生存率分别为68.60%、31.30%（χ2=14.189，P=0.000），5年无进展生存率分别为79.10%、0%（χ2=15.672，P=0.000）。手术完全切除肿瘤的患者和手术不能完全切除肿瘤的患者，其5年总生存率分别为68.50%、0（χ2=25.456，P=0.000），5年无进展生存率分别为53.60% 、0（χ2=18.569，P=0.000）。而性别、发病年龄、放疗前患者KPS评分、肿瘤部位以及手术与放疗间隔时间等因素对预后没有影响。结论 髓母细胞瘤术后全脑全脊髓放射治疗的主要不良反应时骨髓抑制，单因素分析显示肿瘤长径、手术是否切除彻底是影响髓母细胞瘤预后的因素。手术切除不彻底提示预后不良，手术联合术后辅助放射治疗脑胶质瘤是一种比较合理的治疗模式，可以提高髓母细胞瘤的远期生存率。肿瘤长径<4 cm的患者的后要明显好于长径≥4 cm的患者，能否直接使用肿瘤长径作为判断预后的标准甚至肿瘤分期的标准，值得进一步研究。

关键词：髓母细胞瘤；放射治疗；预后；放疗副反应

中图分类号：R739.4 文献标识码：A 文章编号：1006-1959（2017）24-0034-04

Clinical Analysis of Postoperative Radiotherapy for Medulloblastoma

WEI Jun-bao，WAN Xin-biao，LU Feng

（Department of Radiation Oncology，Cancer Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region，Nanning 530021，Guangxi，China）

Abstract：Objective To analyze the radiotherapy efficacy and prognostic factors of medulloblastoma，and to observe the most common side effects of radiotherapy.Methods 32 cases of medulloblastoma treated in our hospital from January 2004 to December 2014 were retrospectively analyzed.Preoperative central nervous system MRI examination showed no signs of subarachnoid space.All patients received whole brain full spinal cord radiation therapy，irradiation source for the 6MV-X line，6MV-X or 60Coγ-ray，some patients with full spinal cord irradiation with electronic lines. Whole body irradiation 21.2～36 Gy，single dose 1.6～2.0 Gy，posterior fossa bed site contraction field irradiation 17.5～48.6 Gy，single dose 1.6～2.5 Gy， total spinal cord cavity dose 21.2～36Gy，A single dose of 1.6～2.0 Gy.Kaplan-Meier method was used to analyze the progression-free survival rate and overall survival rate，difference significant test survival rate by Log-rank method.Results 32 cases of medulloblastoma patients 5 year progression free survival and overall survival rates were 40.50% and 52.30%.Single factor analysis showed that tumor size，surgical resection is whether factors affecting the prognosis of medulloblastoma，tumor maximum diameter <4 cm and ≥4 cm，the 5 year survival rates were 68.60%，31.30%（χ2=14.189，P=0.000），the 5 year progression free survival rates were 79.10%，0%（χ2=15.672，P=0.000）.The tumor completely resected patients and tumor operation cannot complete surgical resection of the patients，the 5 year overall survival rate respectively 68.50%，0（χ2=25.456，P=0.000），the 5 year progression free survival rates were 53.60%，0（χ2=18.569，P=0.000）.The gender，age of onset，the KPS scores of the patients before radiotherapy，tumor location and the interval between surgery and radiotherapy and other factors have no effect on the prognosis.Conclusion Myelosuppression of primary brain full radiotherapy after total neonatal spinal cord surgery，single factor analysis showed that the length of the tumor，whether the removal of surgery is completely affect the prognosis of medullary cell tumor factors.Surgical resection is not completely suggestive of poor prognosis，surgery combined with postoperative adjuvant radiotherapy of glioma is a more reasonable treatment model，can improve the long-term survival of medulloblastoma. Tumor long diameter<4 cm after the patients were significantly better than those with long diameter≥4 cm，whether the direct use of tumor length as a prognostic standard or even tumor staging criteria，worthy of further study.endprint

Key words：Medulloblastoma；Radiotherapy；Prognosis；Radiotherapy side effects

髓母细胞瘤是后颅窝常见的恶性肿瘤，手术加术后全脑全脊髓放疗是主要的治疗方法， 目前手术、放疗和化疗的5年总生存率可达50%～70%[1-3]左右[1-3]。我院2000年1月～2010年12月在本院接受治疗的髓母细胞瘤患者共32例，现在分析讨论其预后特点。

1资料与方法

1.1一般资料

32例患者均在本院或外院接受手术治疗，术后病理诊断证实为髓母细胞瘤。其中男性20例，女性12例，年龄5～35岁，平均年龄（14.6±8.0）岁；病变部位第四脑室4例，小脑蚓部10例，小脑半球18例；23例肉眼完全切除，9例肿瘤有残留；手术至放疗开始的时间为13～124 d，中位时间为42 d。所有的患者在放疗前均进行全面的体格检查，中枢神经系统MRI检查无蛛网膜下腔播散迹象，放疗前常规进行血常规、生化以及胸片、腹部B超、心电图等检查。本研究所有程序均经过医院伦理委员会审核，患者及其家属均签署知情同意书。

1.2放射治疗

所有患者均接受全脑全脊髓放射治疗，照射源为6MV-X线，6MV-X线或60Coγ射线，部分患者全脊髓照射采用电子线。全脑照射平均剂量30.7 Gy（21.2～36 Gy），单次剂量1.6～2.0 Gy，后颅窝瘤床部位缩野平均补量照射29.6 Gy（17.5～48.6 Gy），单次剂量（1.6～2.5 Gy），瘤床部位总的剂量平均为55.3 Gy（47.5～61.2 Gy），全脊髓髓腔平均照射剂量30.7 Gy（21.2～36 Gy），单次剂量1.6～2.0 Gy。照射野之间的衔接点每周移动一次。

1.3统计学方法

統计软件为SPSS13.0软件包，采用Kaplan-Meier法进行无进展生存率及总生存率分析，差别显著性检验采用Log-rank法。对性别、发病年龄、放射治疗前患者的KPS评分、肿瘤长径、手术后肿瘤是否残留、手术到放疗的间隔时间和肿瘤部位等潜在的预后因素进行单因素分析，P<0.05认为有统计学差异。

2结果

2.1随访

采用门诊复查、信访或者电话随访的方式进行，中位随访65个月（范围11～108个月）后，8例患者肿瘤原位复发，3例患者肿瘤发生中枢神经系统内转移，5例患者失访，失访病例于失访之日按死亡计算。32例患者的5年无进展生存率及总生存率分别为40.50%和52.30%。

2.2单因素分析

肿瘤最大径以及手术是否完全切除肿瘤对5年总生存率以及5年无进展生存率均有显著影响，肿瘤最大径<4 cm以及手术能够完全切除肿瘤的患者5年生存率及5年无进展生存率高。单因素分析，见表1。

2.3放疗副反应

放疗中最常见的副反应为血液系统毒性，尤其是白细胞下降，发生率为86.20%，57.40%的病例出现了2～3级的血液系统毒性，见图1～4。

3讨论

髓母细胞瘤是起源于小脑外颗粒层的原始神经上皮细胞，其与中枢型原始神经外胚叶瘤的细胞构成大致相同，好发于儿童，85%发生于15岁以下，高峰发病年龄为5～9岁，第二个发病次高峰在20～30岁，男女比约为3∶1，肿瘤细胞分化程度低，恶性程度高，呈浸润性生长，易于侵犯小脑半球、第四脑室并沿蛛网膜下腔播散，手术难以彻底切除， 所以该病单纯手术后多在手术后6个月内死亡，在进行术后放射治疗后，疗效得到显著提高[4]。髓母细胞瘤术后放疗一般采用全脑全脊髓照射30～36 Gy，然后对后颅窝瘤床处进行加量治疗使得局部照射剂量达到54～56 Gy。本组32例患者中，全脑和全脊髓照射平均剂量30.7 Gy，瘤床部位总的剂量平均为55.3 Gy，5年无进展生存率及总生存率分别为40.50%和52.30%。

关于髓母细胞瘤相对比较明确的不良预后因素有：①发病年龄偏小；②术后局部残存；③肿瘤侵犯脊髓、软脑膜、脑干等部位或小脑内播散；④术后脑脊液细胞学检查阳性等[5]。本文中因病例数太少，仅能进行单因素分析，亦未能对其预后因素进行较为准确的分析。 在本组资料中，患者的性别、年龄、放疗前的KPS评分均未对预后产生明显影响。一般认为髓母细胞瘤具有随着发病年龄增高，危险性逐渐降低的趋势[6]。在本组资料中，发病年龄5～35岁，单因素分析显示发病年龄对无进展生存率和总生存率均无影响，笔者认为这和本组患者<10岁的患者仅8例，成年患者所占比例较高有关。王孝深等[6]的研究提示放疗前患者的KPS平分明显影响患者的预后，建议手术后最好等到患者一般状态改善后（KPS≥80）给予放疗。本组资料将患者同样分为放疗前KPS<80组和KPS≥80组，单因素分析并没有提示这两组患者之间的预后差异有统计学意义。考虑到在本组KPS<80的患者中，KPS为60的只有1例，而其他患者KPS均为70，两组患者放疗前的一般状态实际上相差不大，也就没有在生存率上拉开距离。

肿瘤的体积是影响治疗效果的一个重要预后指标，Behling等[7]探讨了肿瘤体积与预后的关系，指出在手术前肿瘤体积>22.8 cm3的患者，预后明显不良（RR=1.76， P=0.02）。而在RECIST标准中强调以CT、MRI等检查手段测量的肿瘤单径为治疗疗效评价的依据。在本组资料中，单因素分析显示肿瘤长径是影响髓母细胞瘤预后的一个因素，肿瘤长径<4 cm的患者的后要明显好于长径≥4 cm的患者。

颅内原发肿瘤是否被完全切除被认为是非常重要的预后因素[8]。本组32例患者中，有23例手术完全切除肿瘤，9例手术未能完全切除肿瘤，两组的5年总生存率分别为68.50% 、0（？字2=25.456，P=0.000），5年无进展生存率分别为53.60%、0（？字2=18.569，P=0.000），这与上述文献报道的结果是一致的。手术与放疗间隔的长短是否影响肿瘤治疗的预后，目前的文献报道结论不一。Hanprasertpong等[9]认为手术与放疗间隔时间超过4 w会显著影响治疗效果；但是Kim等[10]认为手术与放疗的间隔时间不影响肿瘤的生存率，而在王孝深[6]、刘巧丹等[11]的研究结果中均未发现术后放疗的间隔时间影响生存率。本组资料中的结果也显示，手术与放疗间隔超过6 w与6 w以内者的总生存率及无进展生存率均无明显区别，显示术后放疗的时间间隔并不影响生存率。endprint

需要指出的是，放射治疗虽然可以提高髓母细胞瘤的生存率，但由于较高剂量的全脑全脊髓照射有可能产生较长期的副作用，影响患儿的生长发育和智力，且第二原发肿瘤的发生几率也明显增加，鉴于髓母细胞瘤对化疗较敏感，近年来辅助化疗是髓母细胞瘤治疗的重要进展。在本组病例中，未有患者进行术后辅助化疗，这是本研究的一个不足之处。

综上所述，单因素分析显示肿瘤长径、手术是否切除彻底是影响髓母细胞瘤预后的因素。手术切除不彻底提示预后不良，手术联合术后辅助放射治疗脑胶质瘤是一种比较合理的治疗模式，可以提高髓母细胞瘤的远期生存率。肿瘤长径<4 cm的患者的后要明显好于长径≥4 cm的患者，能否直接使用肿瘤长径作为判断预后的标准甚至肿瘤分期的标准，值得进一步研究。

参考文献：

[1]高岭，徐志巧，田永巍，等.髓母细胞瘤术后放疗联合化疗疗效分析[J].中国实用神经疾病杂志，2014，17（4）：63-65.

[2]李小辉，黄权，李智，等.成人髓母细胞瘤11例临床分析[J].中国神经肿瘤杂志，2011，9（1）：29-34.

[3]罗文广，张红雁，马军，等.42例髓母细胞瘤的临床分析[J].中国医学创新，2010，7（11）：17-19.

[4]Neumann J E，Swartling F J，Schüller U.Medulloblastoma：experimental models and reality[J].Acta Neuropathologica，2017（737-754）：1-11.

[5]Yu J，Zhao R，Shi W，et al.Risk factors for the prognosis of pediatric medulloblastoma：a retrospective analysis of 40 cases[J].Clinics（Sao Paulo），2017，72（5）：294-304.

[6]王孝深，胡超苏，吴永如，等.34例髓母细胞瘤的预后因素分析[J].中国神经肿瘤杂志，2004，2（4）：287-290.

[7]Behling F，Kaltenstadler M，Noell S，et al.The prognostic impact of ventricular opening in glioblastoma surgery：a retrospective single center analysis[J].World Neurosurg，2017，106（10）：615-624.

[8]韦军葆，朱小东，陈龙，等.133例脑膠质瘤患者预后因素分析[J].重庆医学，2013，42（32）：3908-3910.

[9]Hanprasertpong J，Jiamset I，Geater A，et al.Impact of time interval between radical hysterectomy with pelvic node dissection and initial adjuvant therapy on oncological outcomes of early stage cervical cancer[J].Journal of Gynecologic Oncology，2017，28（4）：e42.

[10]Kim YJ，Kim JH，Yu CS，et al.Effect of time interval between capecitabine intake and radiotherapy on local recurrence-free survival in preoperative chemoradiation for locally advanced rectal cancer[J].Radiat Oncol J，2017，35（2）：129-136.

[11]刘巧丹，张龙丽，丁秋娥，等.放疗在髓母细胞瘤治疗中的作用[J].中国神经肿瘤杂志，2012，10（2）：96-102.endprint