胶质瘤磁共振IVIM与DSC灌注成像的相关性研究

任 彦 庞浩鹏 谢 骞 狄宁宁 金 腾陈 宏 邱天明 姚振威 冯晓源 刘含秋

胶质瘤磁共振IVIM与DSC灌注成像的相关性研究

任 彦1庞浩鹏1谢 骞1狄宁宁1金 腾1陈 宏2邱天明3姚振威1冯晓源1刘含秋1

目的：研究胶质瘤磁共振体素内不相干运动（IVIM）成像与动态磁敏感对比增强（DSC）灌注相关性。方法：94例经手术病理证实的成人胶质瘤，术前均行IVIM和DSC磁共振扫描并计算肿瘤区域IVIM相关灌注参数快弥散（Dfast），快弥散分数（PF），rCBF，rCBV值及其相应标化值nDfast、nPF、nrCBF和nrCBV，并进行相关统计学分析。结果：Dfast与rCBV和 rCBF均呈正相关，ρ分别为0．396和0．328；nDfast与 nrCBV和nrCBF均呈正相关，ρ分别为0．466和0．390（所有P＜0．001）。结论：胶质瘤磁共振IVIM灌注参数Dfast与nrCBV密切相关，是无需外源性对比剂示踪的非侵入性活体评价胶质瘤灌注的潜在标记物。

胶质瘤；弥散加权成像；体素内不相干运动；磁敏感对比增强

肿瘤血管增殖是恶性脑胶质瘤的重要组织学特征[1]，也是肿瘤分级和判断预后的重要因素[2]。DSC-MRI是活体评价脑胶质瘤微循环灌注最稳健的指标，相对脑血容量（relative cerebral blood volume，rCBV）与肿瘤微血管密度高度相关[3]。但DSC-MRI需要引入外源性钆对比剂，人们对于钆剂在体内沉积的担心和潜在的肾功能损害使DSC-MRI的临床应用受到限制。而基于内源性氢质子示踪的体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion，IVIM）磁共振成像无需外源性对比剂可以评价微血流灌注[4]，但IVIM与DSC-MRI在评价肿瘤血管灌注之间的关系尚不十分清楚，先前的研究间缺乏一致性，不同研究间甚至产生了相互矛盾的结果[5-6]。本研究主要探讨IVIM与DSC磁共振成像在评价胶质瘤微循环灌注的一致性。

方 法

1．临床与病理

94例经手术病理确诊的胶质瘤患者被纳入本组研究。术前均进行了IVIM和DSC磁共振成像，所有患者检查前均签署了术前MRI检查知情同意书。本组纳入的94例胶质瘤患者包括男66例，女28例，平均年龄45岁，中位年龄44岁，最小18岁，最大69岁。肿瘤部位，单侧额叶29例（左14例，右15例），额颞叶6例（左4例，右2例），颞叶24例（左14例，右10例），额顶叶8例（左4例，右4例），颞枕叶1例（左），基底节9例（左6例，右3例），顶叶6例（左4例右2例），枕叶1例（左），顶枕叶1例（左），脑干（1例），跨胼胝体8例，所有病例均进行了术中iMRI导航下的手术切除和/或立体穿刺活检。按照2007 WHO中枢神经系统肿瘤病理分类标准，94例胶质瘤分为Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ级；低级别组（low grade glioma， LGG）（Ⅱ）和高级别组（high grade glioma，HGG）（Ⅲ+Ⅳ）；胶质母细胞瘤组（glioma multiformeblastoma，GBM）和其他胶质瘤组（other grade glioma，OGG）（Ⅱ+Ⅲ）。

2．磁共振扫描

设备采用GE 3．0T MRI (Discovery MR750)，8通道头线圈，扫描序列：矢状位T1WI，横断位T1WI，T2WI，T2Flair，DWI，IVIM（eDWI，enhanced DWI），DCE-MRI，3D-T1C+（T1 contrast enhanced）以及DSC-MRI；扫描层厚4mm，层间距0mm。IVIM采用多b值eDWI序列（22 b 值： 0，10，20，30，50，100，150，200，300，400，500，600，800，1000，1500，2000，2500，3000，3500，4000，4500和 5000s/mm2）；具体扫描方法详见文献[7]。DSC-MRI采用PWI序列（TR 2000ms；TE minimum；FA 60 °；Matrix：128×128；FOV 240mm2；扫描时间：100s，每2秒一期，共50期）。对比剂为马根维显（钆喷酸葡胺，Gd-DTPA，北陆药业，中国）， 剂量为0．01mmol/kg体重，通过手背或肘静脉预先留置的静脉针，快速团注， 速度4～5ml/s，生理盐水15～20ml冲管，对比剂注射及扫描设置参考2015 ASFNR推荐[8]。

3．图像后处理

3．1 IVIM-eDWI ：采用 GE AW 4．6 工作站的Functool 9．4．05 软件中的MADC程序进行后处理。双指数模型用于eDWI数据后处理，计算方程如下：

S(b)/S0=[(1- PF )×exp (-bDslow)] + [PF×exp (-bDfast )](BE)

方程各参数意义及处理方法参见[7]，分别计算Dslow，Dfast和PF，同时保存伪彩图。

3．2 DSC-MRI： 采 用 Functool 9．4．05 中Brain AIF软件进行后处理，动脉输入函数采用自动选择方式，计算生成相对脑血容量rCBV（ml/100g）和相对脑血流量rCBF（ml/100g/min）伪彩图，并保存。

3．3 感兴趣区（ROI）定义：所有参数Dfast、PF、rCBF及rCBV与T2Flair和T1C+伪彩图同时选中导入工作站，利用内置软件进行图像配准。由两名有经验的神经放射医生共同决定ROI放置。不强化肿瘤：以T2Flair作为参考，选择肿瘤最大截面对肿瘤区域进行勾画（图1A～E）；强化肿瘤：以T1C+作为参考，选择肿瘤强化最大截面对肿瘤进行勾画（图1F～J），所有肿瘤区域勾画避开囊变、出血及大血管区域。同时在肿瘤最大层面健侧额叶脑白质区域放置约50mm2圆形ROI，对肿瘤测值进行标化，如对侧额叶被肿瘤浸润，改选枕叶白质。

4．统计学分析

统计学分析通过 SPSS 17．0软件执行。Dfast、PF以及标化值nDfast（肿瘤区域Dfast/健侧Dfast），nPF（肿瘤区域PF/健侧PF）与DSCMRI灌注参数rCBF，rCBV以及标化值nrCBF（肿瘤区域rCBF/健侧rCBF），nrCBV（肿瘤区域rCBV/健侧rCBV）分别进行Spearman’s相关性分析（根据相关系数ρ的大小，将相关性分为：差或一般(～0．4)；相中等 (0．4～0．7)， 良好(0．7～)；不同胶质瘤组间比较采用Student’s t-test检验（正态分布）或者Mann Whitney U-test检验（非正态分布）。受试者操作特性曲线（ROC）分析不同参数识别HGG或GBM的能力，并计算曲线下面积（AUC），P＜0．05差异有统计学意义。

结 果

1．Dfast、PF与rCBF和rCBV相关性

肿瘤区域Dfast、PF、rCBF、rCBV和标化值nDfast、nPF、nrCBF、nrCBV的测值结果详见表1。

肿 瘤 区 域 Dfast、nDfast、PF、nPF与 rCBV或nrCBV显著相关，除Dfast与rCBV相关系数ρ=0．396，其他ρ（绝对值）均大于0．4；而Dfast、nDfast、PF、nPF与rCBF或者nrCBF呈相对较弱相关，相关系数ρ均小于0．4（表2）。

2．胶质瘤分组比较和ROC分析

LGG vs．HGG： Dfast、PF、nDfast 和 nPF差异均有显著统计学意义（所有P＜0．001）。ROC分析AUC值从大到小依次为：nPF(0．817)＞PF(0．797)＞Dfast(0．750)＞nDfast( 0．740)； nrCBV 鉴 别LGG和HGG的 AUC值在所有参数中最高为0．878（0．803，0．953）。

OGG vs．GBM： Dfast、PF、nDfast和 nPF 差异均有显著统计学意义（除了PF，P=0．002，其余所有P＜0．001）。ROC分析AUC值分别为Dfast(0．810)＞nDfast(0．809)＞nPF(0．715)＞PF(0．698)；nrCBV鉴别OGG与GBM的AUC值在所有参数中最高为 0．820。

讨 论

IVIM-MRI的基本理论假设是基于毛细血管水平设计[9]，理论上Dfast和PF与组织血流速度和血容量密切相关。IVIM灌注相关参数与内源性示踪剂水分子弥散关系密切，微血管中快速运动的水分子对Dfast和PF会产生重要影响[10]。高级别胶质瘤中丰富的肿瘤血管是Dfast增加的重要原因。而rCBV与肿瘤微血管密度高度相关[3]。因此，Dfast和PF与rCBV有相似的理论基础。本研究IVIM拟合的灌注相关弥散参数Dfast和PF与rCBV呈显著相关，而先前的研究也证实弥散相关的灌注参数与经典的DSC灌注和微血管血流存在相关，并可以分级胶质瘤，但结果并不完全一致[5-6，11-12]。本研究结果揭示了肿瘤区域Dfast和PF与rCBV分别呈显著正和负相关，并且在高级别胶质瘤PF值低于低级别胶质瘤。但Togao等[13]和Federau等[14]的研究结果与本研究相反，认为PF与胶质瘤级别呈正相关，即胶质瘤级别越高，PF值越大。而Iima等[11]采用了17．2T的超高场强MRI对胶质瘤老鼠模型研究也表明，PF值与肿瘤微血管密度呈正相关，但Dfast与rCBV或者微血管密度的相关性却不显著[20]。

表1 肿瘤区域灌注相关弥散参数及标化值

表2 IVIM灌注相关弥散系数与DSC-MRI灌注相关性分析

图1 图1 A～E．（低级别胶质瘤）依次为横断面T2-Flair、Dfast、PF、rCBF和rCBV；F～J．（高级别胶质瘤）依次为横断面T1C+、Dfast、PF CBF和Rcbv。

通过对比发现，上述各研究除了在磁共振设备、研究对象和模型后处理方法各有不同外，b值设置差别也很大。如Lima等[11]使用了17．2T超高性能的磁共振设备对9L胶质瘤动物模型进行研究，采用72个b值（范围：2～3125s/mm2），低b值段（2～160s/mm2）就使用了25个，后处理对于PF的抽取采用了峰度模型的方法进行计算。这与人脑胶质瘤IVIM研究通常使用1．5～3．0T磁共振设备，使用十几个b值，后处理基于两段法[14]进行PF的拟合显然不具可比性。Togao等[13]和Federau等[14]关于人脑胶质瘤IVIM的研究b值设置方案比较相似，前者采用13个b值（0～1000s/mm2），而Federau采用16个b值（0～900s/mm2），两者均采用3．0T磁共振设备，采用了200s/mm2为界值的两段法进行拟合，因此结果也比较相似，PF与胶质瘤级别均表现为正相关。另一项研究，Bisdas等[9]使用1．5T磁共振设备，采用 14 个b值（0， 5， 10， 20， 30，40， 60，80， 90， 100， 200， 700， 1000， 1300s/mm2）扫描，结果提示Dfast和PF与胶质瘤级别均呈正相关。进一步分析发现，相对于Federau等[14]的 0～900（0，10， 20，40， 80， 110， 140， 170， 200， 300， 400，500， 600， 700， 800， 900s/mm2）方案，尽管b值个数、范围和最大b值上限非常接近，但两项研究对0～200s/mm2范围b值选用个数不同， Bisdas等采用 11个(11/14)，Federau是9个（9/16），而且前者的方案中在0～50s/mm2之间选用了相对于Federau 等[14]（10， 20， 40， 50s/mm2）更多的 b 值个数（5， 10， 20， 30， 40， 50s/mm2），而 Cohen等[15]指出在0～50s/mm2范围内b值个数对于Dfast的探测至关重要，由于Bisdas等[6]在0～200s/mm2范围中b值个数设计，尤其是0～50s/mm2范围中低b值个数明显多于后者，明显增加了对快弥散成分的探测权重，因此，灌注相关参数的计算就更敏感和准确，无论是Dfast还是PF，Bisdas等的结果均表现出很好的灌注正相关，而Federau等的b值设计由于快弥散成分的探测权重低于前者，因此对肿瘤微血管的探测敏感性相对下降，尽管PF还保持了与rCBV正相关性，但Dfast（D*）由于对毛细血管血流探测存在低估，所以对高级别胶质瘤的微血流灌注就不能充分探测，也就不能很好的鉴别高低级别胶质瘤。

而新近的两项研究Hu等[5]和Bai等[12]的结果与本研究相近。我们对两个研究的b值设计进行了对比：Hu 等[7]共选择了 13 个b值 (0， 30， 50， 100，200， 300， 500， 800， 1000， 1500， 2000， 3000 and 3500s/mm2)，而Bai等[12]共选择了16个b值（0，50， 100， 150， 200， 300， 400， 500， 800， 1000，1500， 2000， 2500， 3000， 4000 和 5000）；两项研究设备均选择了3．0 T磁共振，并用最小ADC进行ROI勾画，因此结果也非常相近。本研究b值选择与Bai等[12]的设计最为接近，结果显示Dfast在高级别明显高于低级别，而PF在低级别胶质瘤也显著高于高级别胶质瘤。通过以上对比分析，我们发现b值选择范围、上限的高低、低b值中b值的选取是影响IVIM灌注探测敏感性的重要因素。

结 论

磁共振22-b值（0～5000s/mm2）IVIM双指数函数拟合的Dfast与DSC-MRI灌注参数rCBV密切相关，是基于内源性标记物评价恶性胶质瘤微循环灌注特征的重要非侵入性标记物。

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Study of the Correlation between Magnetic Resonance Perfusion Imaging with IVIM and Dynamic Susceptibility Contrast Method in Brain Tumors

REN Yan1, PANG Hao-peng1, XIE Qian1, DI Ning-ning1,JIN Teng1,CHEN Hong2, QIU Tian-ming3, YAO Zhen-wei1, Feng xiaoyuan1, LIU Han-qiu1

Purpose:To study the correlation of MR perfusion between that with intravoxel incoherent motion(IVIM) and dynamic susceptibility contrast (DSC) method in brain gliomas.Methods:Ninety four cases of adult gliomas confirmed by pathology results were included in the study. The following parameters on tumor regions were calculated including IVIM-derived Dfast and PF and DSC-derived rCBF and rCBV, and their normalized values of nDfast, nPF, nrCBF and nrCBV as well. Correlative analyses were made between perfusion-related parameters of IVIM and DSC.Results:A higher positive correlation with rCBV than rCBF was shown for Dfast with ρ values of 0.396 (allP＜0.001). Meanwhile, there was a higher positive correlation for nDfast with nrCBV than nrCBF (ρ=0.466 and 0.390, respectively, allP＜0.001).Conclusion:IVIM-derived Dfast showed a good correlation with nrCBV in brain gliomas and it is a non-invasive potential marker for evaluating tumor perfusion in gliomas without the use of exogenous contrast agents.

Glioma; DWI;Intravoxel incoherent motion; Dynamic susceptibility contrast

中国医学计算机成像杂志，2017，23：490-494

1复旦大学附属华山医院放射科

2复旦大学附属华山医院病理科

3复旦大学附属华山医院神经外科

通信地址：上海市乌鲁木齐中路12号， 上海 200040

刘含秋 (电子邮箱：drhancer@163.com)

Chin Comput Med Imag，2017，23：490-494

1 Department of Radiology, Huashan Hospital, Fudan Unversity

2 Department of Neuropathology Division, Huashan Hospital, Fudan Unversity

3 Department of Neurosurgery, Huashan Hospital, Fudan Unversity

Address: Mid 12,Wulumuqi road, Shanghai, 200040, P.R.C.

Address Correspondence to LIU Han-qiu (email: drhancher@163.com)

R814.42

A

1006-5741（2017）-05-0490-05

2017.08.19;修回时间：2017.09.07)