马马兜兜铃铃酸酸疑疑云云：：治治病病良良药药还还是是癌癌症症元元凶凶

马马兜兜铃铃酸酸疑疑云云：：治治病病良良药药还还是是癌癌症症元元凶凶

“神农尝百草”的传说表明我们的祖先试图为解决病痛付出了巨大的努力和代价，但后人不能躺在祖宗的功劳簿上沾沾自喜，止步不前。在现代科技条件下，只有正视传统中医药存在的不足与短板，才是清醒的理性表现；相反，漠视世界性的科学争议与现代化标准的挑战，才是文化不自信的表现。

“神农尝百草”的传说表明我们的祖先试图为解决病痛付出了巨大的努力和代价，但后人不能躺在祖宗的功劳簿上沾沾自喜，止步不前。在现代科技条件下，只有正视传统中医药存在的不足与短板，才是清醒的理性表现；相反，漠视世界性的科学争议与现代化标准的挑战，才是文化不自信的表现。

10月中旬，一篇关于马兜铃酸的重磅论文登上了美国权威医学期刊《科学转化医学》封面。论文称，在中药里广泛存在的马兜铃酸成分与肝癌有关。

结论一出，随即引发舆论对中药安全性的担忧。一份含马兜铃属药材的药品名单在网络热传，个别自媒体称“含马兜铃酸的中药是导致中国人肝癌高发的罪魁祸首”的文章也在微信朋友圈刷屏。

那么，马兜铃酸真的会导致肝癌吗？含马兜铃酸的药是否都不能吃了？传统中药又是否安全？

马兜铃酸风波起

引发舆论风波的论文题为《台湾及更广亚洲地区的肝癌与马兜铃酸及其衍生物广泛相关》（下称“论文”）。《科学转化医学》杂志编辑以“一种草药的黑暗面”为题推荐了这篇论文。

马兜铃酸是一种硝基菲类有机酸类化合物，天然存在于诸如马兜铃属及细辛属等马兜铃科植物中。含有马兜铃酸的植物，全世界一共有600余种。

在论文发表前，科学家们就在努力寻找证据，希望在分子层面证明马兜铃酸的毒性。

2013年，新加坡和中国台湾的学者发现，马兜铃酸会引发泌尿道上皮癌，每百万基因可导致150个突变点。而英国和美国的研究数据显示，抽烟引发肺癌的突变点仅为每百万基因8个到10个。通过对患者全基因组/转录组的测序，科学家们找到了与马兜铃酸相联系的突变位点。他们指出，马兜铃酸可以将基因中的A核酸改写成T核酸，使基因在复制过程中发生错误，并逐渐演变成癌症。

这就好比马兜铃酸在犯罪现场留下了指纹——如果能在某位患者的基因组上检测到这种“标签”，也就能说明他的癌症是马兜铃酸导致的。

10月发表的论文以同样的方法对全世界1400多个肝癌样本进行了检测，并发现了上述突变。其中，来自中国台湾的98个样本中，78%的患者肝癌基因中带有马兜铃酸特有的“基因突变指纹”。此外，越南26个样本中19%含马兜铃酸“指纹”，其他东南亚国家的9个样本中56%有马兜铃酸“指纹”。而论文第一作者、杜克-新加坡国立大学医学院的黄伟添曾对媒体表示，这种“指纹”是唯一的，“所有（其他）已知诱变物都不会产生这种标签。”

致肝癌尚无直接证据

▲马兜铃春莲花蕾（新华社/越通社）

日前，国家食品药品监督管理总局新闻发言人说明，根据流行病学大样本、大数据分析，我国肝癌患者主要由乙肝病毒感染引起，是否与马兜铃酸有直接关系，尚无直接有力的数据支撑。而国内众多专家对马兜铃酸与肝癌之间的关联性提出质疑。

中国人民解放军第三〇二医院中西医结合中心主任、全军中医药研究所所长肖小河认为，该论文提示了马兜铃酸或为肝癌发生的风险因素，但目前尚缺乏直接和确凿的证据。他具体解释道，首先，在该研究中，病例的服药史不明确，患者是否服用含马兜铃酸相关制剂及其药物种类、成分含量、服用剂量、时间疗程、基础疾病等情况都不清楚；其次，该研究的关键病例数较少，取样代表性不足，难以反映不同国家和地区肝癌发生的客观真实性；再次，相关的安全性风险信号缺少完整的证据链，马兜铃酸及其衍生物与相关基因突变、肝癌之间的因果关系有待进一步证实。

中国中医科学院中药研究所研究员梁爱华长期从事中药安全性研究。针对马兜铃酸的毒性，她的团队用大鼠进行过比较充分的动物实验，但并未观测到对肝脏的影响。也就是说，目前马兜铃酸与肝癌的相关性没有得到动物实验的支撑。

梁爱华表示，除马兜铃酸外，还有其他致癌物能造成该论文所描述的基因突变。在我国及亚洲部分国家和地区，乙肝是导致肝癌的主要诱因，这是医学界的共识。但按照该论文逻辑，马兜铃酸已成为亚洲地区肝癌发生的主要因素，这显然与现实情况和医学常识相悖。此外，该研究中，台湾的98例肝癌样本里有88例是肝炎病毒阳性，这些病例的肝癌是否与肝炎有关，同样有待进一步研究。

不久前，中国人民解放军总医院谢院生教授、陈香美院士就此事发表文章。文章称，该研究并没有提供马兜铃酸导致肝癌的直接证据，更没有中药导致肝癌的直接证据。

不止一次引发争议

事实上，马兜铃酸曾多次引起争议。20世纪90年代，比利时发生马兜铃酸肾毒性事件。2003年，我国多家媒体报道龙胆泻肝丸中的关木通成分含马兜铃酸导致肾病，当时的国家食品药品监督管理局取消了关木通药用标准。

早在2002年，世界卫生组织下属的国际癌症研究中心就将马兜铃酸列为“一类致癌物”。

相关人士查阅各国监管文件发现，欧盟及新加坡等地2001年到2005年间开始禁止使用含马兜铃酸的草药。美国食品和药物管理局也曾于2011年发出警告信，要求消费者停止使用任何含马兜铃酸的植物产品。

美国斯隆－凯特林癌症研究所分子诊断服务负责人马克·拉达尼一直关注马兜铃酸。“尽管关于这一发现还有更多问题需要回答，比如多大量的马兜铃酸暴露足以引起肝癌以及暴露患者有多大比例会出现肝癌，现在就暂停使用已知含马兜铃酸的传统药物，并通过恰当的质量控制程序确保它不污染传统药物是谨慎之举。”拉达尼说，“（马兜铃酸的）风险太高了，而益处并不清楚。”

中药使用有严格限定

10月30日，国家食品药品监督管理总局在其官网发布“含马兜铃属药材的已上市中成药品种名单”，小儿热咳口服液、复方蛇胆川贝散等常用药赫然在列。对此，人们纷纷提出疑问，含有马兜铃酸的药还能吃吗？

广东省中医院临床药剂师向俊表示，据不完全统计，明确或可能含马兜铃酸的中药材有朱砂莲、天仙藤、细辛、寻骨风、马兜铃、汉中防己、追风藤、淮通、三筒管、杜衡、管南香、南木香、藤香、背蛇生、假大薯、蝴蝶暗消、逼血雷、白金果榄、金耳环、乌金草、威灵仙等数十种。马兜铃、细辛常作止咳平喘药，故这类中成药常含有马兜铃酸。

随着对马兜铃酸毒性认识的不断深入，我国药品监督管理部门对这些药物的限制也在不断加强。2008年，当时的国家食品药品监督管理局制定《含毒性药材及其他安全性问题中药品种的处理原则》，要求加强对相关药物的研究和管理。目前，马兜铃酸含量高的关木通、广防己、青木香等药材已被禁用，含马兜铃、寻骨风、天仙藤和朱砂莲4种药材的中成药品种按处方药管理。最新版《中国药典》仅收录细辛、天仙藤和马兜铃3种含有马兜铃酸的中草药，对其使用方法也有明确限制。

以细辛为例，其马兜铃酸含量必须低于十万分之一。按照规定，病人每天服用细辛的量为2克至3克，其中马兜铃酸的含量不超过30微克，且马兜铃酸水溶性差，煎煮过程可以降低其含量。因而，病人服用的药物中马兜铃酸含量极低。而任何毒性都与剂量有关。梁爱华介绍，除特异质反应外，药物的毒性包括致癌性与剂量和用药时间有关，国际上通常也是通过对有毒物质制定限量标准来保证安全性。

不过，国家食品药品监督管理总局新闻发言人提醒患者，药品要严格按照医生处方和医嘱使用，注意含马兜铃属药品的肾毒性、致癌性风险，任何药品都不能大剂量、长时间服用。

辩证看待“是药三分毒”

尽管不能完全证明马兜铃酸与肝癌的必然联系，此次事件的发酵仍然暴露了中药安全性问题。香港中文大学公共卫生学院教授唐金陵认为，这篇科学研究值得引起人们对中药毒性的警觉，但如果就此以点带面来全面否定中医，显然不妥当。

中国中医科学院望京医院一篇署名为尹璐的文章指出，中医从未否认中药的毒性，《本草纲目》就有“有大毒、有小毒、不宜久服、不作内服”等描述。就临床比较常用的细辛，宋代就有《本草别说》记载“细辛不过钱”的说明。目前老百姓的用药乱象不仅仅存在于抗生素，对中药毒性的认识也远远不够。

那么是否应该对含马兜铃酸的药材、药物完全禁用？不少中医药专家认为应辩证看待药物（包含中药）的毒副作用，不应矫枉过正一刀切。

上海中医药大学肝病研究所所长刘成海说，“是药三分毒”，我国传统医药学对此早有认识，如导致肝损伤的千里光碱、雷公藤甲素等，通过配伍、炮制等手段，发挥其药性抑制其毒性。“以毒攻毒”更是中医药的一个特色。众所周知砒霜是毒药，但在治疗白血病中有独特效果。即使在西药中，毒性很强而仍然广泛应用的药物也不少。

对马兜铃酸的认识也是如此。含马兜铃酸的中药材虽然有毒性，但在减重、消水肿、治疗关节炎等方面有着广泛应用，如果合理控制剂量，对毒副作用事先告知且严格监控，完全可以解决问题、限制其毒性。

中药安全评价应有章可循

有业内人士认为，中药的治疗虽然有效，但治疗过程恰如一个黑箱子。同时，其组成成分复杂，以复方制剂居多，毒性物质基础难以明确。这是中药无法明确作用机制不良反应的关键痛点。

▲我国传统医药学对“是药三分毒”的道理早有认识，会通过配伍、炮制等手段，发挥某些中药药性抑制其毒性（图/东方IC）

中药临床试验难度高、基础差。拿药物毒理实验为例，很多情况下，中药汤剂达到最大浓度、最大容量，仍未显示出毒性，有些虽然出现一些毒性但却不是药物毒性，而是给药容量太多引起的物理反应。浙江省丽水市人民医院医生谢雅清等曾在2011年的一篇论文中分析了30份中药注射剂说明书，发现仅有4份具体描述了临床试验。

尽管如此，中药的临床评价依然有存在的必要性。

“与西药成分、药效数据明确相比，传统中医药理论比较宏观。”成都中医药大学药学院中药药理系主任曾南认为，“我们捍卫中医的尊严，就是要坚守科学实证的精神，就是在中医药理论指导下，运用现代科学技术，描述中药或复方的有效性和安全性，为其功能主治提供科学内涵。”

尽管中医药工作者在努力利用现代科学技术描述中医药的机理，但规范的缺失仍然为研究带来了极大困难。

天津中医药大学循证医学中心主任商洪才所在的天津中医药临床评价研究所曾承担了某种中药的安全性评价工作。商洪才表示，在评价的过程中，“有太多不足的地方”。如缺乏相关规范的指导，缺乏评价规范，研究机构及企业在评价工作中无章可循；不良事件的报告缺乏规范，重要信息缺失，难以准确进行不良反应的判别及风险因素分析。

中国中医科学院西苑医院脾胃病科副主任王凤云坦言，中药复方配伍及药效物质基础研究是中药现代化的重要内容，中药复方各种有效成分之间的作用及其在人体内的作用机制目前尚不完全清楚。“阐明复方的作用机制和复方中的药效物质基础是我们不断探索前进的目标，相信通过众多中医药人的不断努力，一定可以实现这个目标。”王凤云说。（本刊综合）※