新型抗糖尿病药物钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂研究进展

康庆伟，阎 姝

糖尿病是常见的慢性代谢性疾病，已成为严重威胁人类寿命和生活质量的世界性问题。据国际糖尿病协会预测，至2030年，全球成人糖尿病数量将增加至5.52亿，其中大部分为2型糖尿病[1]。目前，临床常用的2型糖尿病治疗药物包括磺酰脲类、噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂、α-糖苷酶抑制剂、双胍类、胰高血糖素类似物促胰岛素释放剂以及胰岛素类等[2]。在糖尿病患者中，仅有50%的2型糖尿病患者能够控制血糖。传统降糖药物的不良反应、药物之间相互作用以及糖尿病并发症，都影响着糖尿病治疗的效果。随着对糖尿病认识的提高，降低血糖不再是治疗的唯一目的，预防和减少并发症，改善生活质量，延长生存期才是最终目标。因此仍需寻找和开发具有新型作用机制、降低毒副作用的治疗药物。近年来，钠-葡萄糖协同转运蛋白（sodium-glucose co-transporters，SGLTs）抑制剂类新型降糖药物受到广泛关注，本文对其临床疗效及安全性做一综述。

1 SGLTs作用机制

现代研究发现，与血糖调节相关的的器官除早期认定的胰腺（胰岛β细胞）、肝脏、骨骼肌外，还包括肠道、大脑、脂肪组织和肾脏，且肾脏在维持人体血糖平衡的过程中起着关键的调节作用[3-4]。葡萄糖在肾小管的重吸收与SGLTs有关，目前已经发现的膜蛋白 SGLTs 共有6种，其中最重要的是SGLT1和SGLT2。

SGLT1超过59%的氨基酸序列已经确认，分布于小肠刷状缘和肾近曲小管较远的S3节段中，主要负责转运肠道中葡萄糖、氨基酸、维生素、离子，渗透性物质等[5]，以及参与肾小管内10%葡萄糖的重吸收。SGLT2主要分布于近曲小管的S1段，以钠-葡萄糖1:1的比率转运D-葡萄糖，完成肾小管内90%葡萄糖的重吸收[6]，是一类低亲和力、高容量性转运体系。特点是特异性低、效能高[7-8]。SGLT1和SGLT2的共同作用，使尿液中葡萄糖的含量很少[9]。而选择性抑制SGLT2的活性，可以特异性地减少肾脏对葡萄糖的重吸收，排除过量的葡萄糖，成为治疗2型糖尿病的新靶点[10]。

2 选择性SGLT2抑制剂

2.1 达格列净 是SGLT2抑制剂的代表药物之一，2017年被CFDA正式批准，成为在中国第一个上市的SGLT2抑制剂。被美国及欧洲糖尿病学会、美国临床内分泌医师协会、国际糖尿病联盟老年糖尿病治疗指南，推荐为2型糖尿病治疗一线/二线用药。2017年3月，CFDA正式批准安达唐（通用名称达格列净片）作为单药治疗2型糖尿病成人患者，降低血浆葡萄糖水平，维持血糖平衡。Kaku等[11]研究了279名日本2型糖尿病患者的12周、随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验，12周后，口服达格列净组空腹血糖平均下降了0.87～1.77 mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c）显著下降0.11%～0.44%；而安慰剂对照组空腹血糖上升了0.62 mmol/L，HbA1c上升了0.37%。该试验还观察到，口服达格列净组的体重也有明显下降。Jabbour等[12]研究发现，单独服用西格列汀或西格列汀与二甲双胍联合服用无法很好控制血糖的2型糖尿病患者，加用达格列净治疗后，HbA1c及空腹血糖均有明显降低。说明达格列净单用或联合使用均有较好的降糖效果，同时可降低HbA1c，减轻体重。2.2 坎格列净 由美国强生公司和日本三菱田边制药联合共同研发，2013年3月被批准在美国上市，是全球第一个上市的SGLT2抑制剂[13-14]。Gilbert[15]对6项临床试验研究进行汇总分析发现，坎格列净对于2型糖尿病，不受性别、年龄和肾功能损伤程度的影响，均能降低血糖水平。

Inagaki等[16]在日本对单独和联合服用坎格列净进行安全性和有效性考察。试验第4周至第52周，单独服用坎格列净100 mg组HbA1c下降率从0.80%降至1.06%，单独服用坎格列净200 mg组则从0.93%降至1.26%。Bode等[17]进行了一项纳入624名老年（年龄55～80岁）2型糖尿病使用坎格列净超过104周的随机、双盲、安慰剂对照试验，104周后，口服坎格列净的100 mg、300 mg组HbA1c分别下降了0.32%和0.43%，HbA1c降至基准线（＜7.0%）以下的比率分别是35.8%、41.9%；而安慰剂对照组HbA1c反而上升了0.17%；安慰剂对照组HbA1c降至基准线（＜7.0%）以下的比率为20.3%。此外，口服坎格列净组体重、空腹血糖、收缩压均比安慰剂组明显下降，而高密度脂蛋白（HDL-C）和低密度脂蛋白（LDL-C）则有所上升。Neal等[18]的研究纳入2072例经胰岛素治疗疗效不佳的2型糖尿病老年患者，给予100 mg和300 mg的坎格列净，1次/d，疗程均为18周。结果发现，坎格列净组（100 mg、300 mg）HbA1c水平较治疗前分别降低0.62%、0.73%，且空腹血糖、餐后血糖较治疗前明显降低，体重较治疗前明显减轻。

3 非选择性SGLT1/SGLT2双重抑制剂

非选择性SGLT1/SGLT2双重抑制剂的临床特征，包括适度尿糖排泄、大幅降低餐后血糖、升高胰高血糖素样肽1，与选择性SGLT2抑制剂相比不良反应少，胃肠道反应、腹泻等均不常见[19]。目前文献报道的药物只有sotaglif l ozin（LX4211），它能够部分抑制SGLT1以及完全抑制SGLT2，并通过非胰岛素依赖机制治疗糖尿病，较SGLT2抑制剂疗效更佳。此外，使用SGLT1/2双重抑制剂治疗1型糖尿病，用来改善1型糖尿病的代谢指数也是有可能的，从而为1型和2型糖尿病患者带来福音。

Rosenstock等[20]在299名2型糖尿病中进行了一项为期12周的sotaglif l ozin剂量依赖性试验，结果显示，400 mg，1次/d剂量组与安慰剂组HbA1c分别下降0.92%、0.09%；与安慰剂组相比，空腹血糖、体重以及血压均显著下降。sotaglif l ozin也在1型糖尿病患者中开展了研究。一项纳入了1402例1型糖尿病的全球性、随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多中心3期临床试验[21]，在接受皮下胰岛素连续输注或每日多次胰岛素注射治疗后，使HbA1c介于7.0%至11.0%之间，在每天第1顿饭前服用sotaglif l ozin 400 mg。该研究证明，在第24周时，sotaglif l ozin（400 mg）相比安慰剂组HbA1c＜7.0%的患者比例具有显著优势。sotaglif l ozin在24周的治疗期间也表现出良好的耐受性。以上提示，sotaglif l ozin可潜在作为一种针对1型糖尿病的新型口服药物。

研究人员以31例肾小球滤过值（eGFR）＜60 mL/（min·1.73m2）的2型糖尿病患者为对象[22]，随机分为sotaglif l ozin（400 mg）组和安慰剂组，以餐后血糖为主要终点，空腹血糖、胰高血糖素样肽1、酪酪肽、尿糖排谢和血压为次要终点，考察sotaglif l ozin在这类患者中应用的有效性与安全性。发现sotaglif l ozin组餐后血糖显著降低，具有极显著统计学意义（P＜0.01）；空腹血糖较基础值降低27.1 mg/dL；胰高血糖素样肽1和酪酪肽明显升高。对于sotaglif l ozin组中肾小球滤过值（eGFR）低于45 mL/(min·1.73m2)的患者，尿糖排泄值比sotaglif l ozin组的平均值低，但是餐后血糖降低值与sotaglif l ozin组平均值相当，证明sotaglif l ozin适用于2型糖尿病合并肾损伤的患者。

4 安全性评价

SGLTs抑制剂作为新型的口服降糖药物，其长期使用的安全性也是大家关注的问题。已有研究报道的不良反应，包括低血糖、酮症酸中毒、泌尿生殖系统感染等[23]。Nyirjesy等[24]的研究表明，虽然2型糖尿病的生殖道真菌感染与坎格列净的治疗有关，可是大多数的感染都是轻度或中度，并且经过标准化的临床治疗后，感染的发生率逐步减低。坎格列净也有可能使患者血尿酸、尿素氮和低密度脂蛋白水平增加，故其长期用药的安全性需作进一步研究考察[25]。2017年2月24日，欧洲药品管理局发布信息，称使用卡格列净、达格列净和恩格列净的2型糖尿病患者，下肢截肢（主要累及脚趾）的风险升高。但是，SGLT2抑制剂和这些风险之间是否存在因果关系，仍需要进一步研究。也有研究指出，SGLT2抑制剂会导致癌症。但是Reilly等[26]的研究指出，大量的试验表明，SGLT2抑制剂并没有致肿瘤的风险。Lin等[27]也在文中指出，没有直接证据表明SGLT2抑制剂与男性膀胱癌和女性乳腺癌有直接关系。另一临床研究表明，sotaglif l ozin和安慰剂的不良反应总发生率相似，整个研究中没有严重的不良事件[28]。总之，SGLTs抑制剂临床试验和上市后报告的不良反应及事件，需要在更多的临床研究和观察中综合评价。

5 展望

目前常用糖尿病治疗方案，长期使用对血糖的控制依然不理想。SGLTs抑制剂能够不依赖机体的胰岛素，而通过增加葡萄糖从尿中的排泄来降低血糖，同时有降低体重、调脂、降压等作用，而低血糖、尿路感染等不良反应发生率较低，耐受性良好。为临床提供了更广阔的2型糖尿病的治疗方案。此外，SGLT1/2双重抑制剂对1型糖尿病也有疗效。因此，使用SGLTs抑制剂治疗2型或者1型糖尿病，应充分了解该类药物的特性，平衡获益与风险，确保给患者带来最大程度的治疗效果。

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