雷腾舒治疗甲氨蝶呤反应不足类风湿关节炎患者群体药动学研究

夏文宏+张咏梅+苗红

摘 要 目的：建立群体药代动力学（PPK）模型，探讨群体药代动力参数与有效性和安全性之间的关系。方法：采用非线性混合效应模型，建立雷腾舒的PPK模型，评估PPK对临床的安全性及有效性的影响。结果：模型能较好地拟合雷腾舒的血药浓度，参数估计稳健。研究发现血红蛋白（HBG）水平越高，雷腾舒的清除率越高。药效方面，ACR20与雷腾舒的体内暴露程度显著相关（P<0.05）。安全性方面，雷腾舒体内暴露与不良反应、育龄妇女生殖系统不良反应相关性不显著。结论：本研究所建立的群体药动学模型能较好地描述雷腾舒在患者中的药动学特征。雷腾舒的暴露量与ACR20相关性显著、与生殖系统不良反应呈现一定相关性。

关键词 雷腾舒 群体药代动力学 有效性 安全性

中图分类号：R969.1； R593.22 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2017）23-0070-06

Population pharmacokinetics of hydroxytriptolide in methotrexate poor response patients with rheumatoid arthritis*

XIA Wenhong**， ZHANG Yongmei， MIAO Hong***

（Shanghai Pharmaceuticals Holding Co.， Ltd.， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT Objective： To establish a population pharmacokinetic （PPK） model to describe the relationship of the exposure of hydroxytriptolide （LTS） with clinical outcome and safety in RA patients. Methods： We selected nonlinear mixed effects model （NONMEM） to establish LTSs PPK model and evaluated the relationship of LTS exposure and clinical outcome and safety. Results： The data showed that this model was suitable and stable to evaluate LTSs PK. We found that the higher hemoglobin （HGB） concentration in blood the faster elimination of LTS and the exposure of LTS was positive correlate to the good clinical outcome and could increase the incidence of menstrual disorder. Conclusion： The stable PPK model of LTS established in RA patients. The exposure level of LTS was correlated to good clinical outcome and increased incidence of menstrual disorder.

KEY WORDS hydroxytriptolide； population pharmacokinetics； efficacy； safety

类风湿关节炎（RA）是一种慢性自身免疫性疾病，以關节炎症、关节受损、进行性残疾为特征，RA给患者个人和社会都带来了巨大的疾病负担和社会经济负担[1-4]。目前尚无能够治愈RA的方法，目前的治疗策略是目标治疗，即治疗目标为降低疾病活动度，减轻临床症状和体征、维持躯体功能、优化生活质量、减少关节损伤等[5-6]。用于缓解病情的抗风湿药（DMARD）仍首选甲氨蝶呤，尽管已有多个可供选择的DMARD，但或因存在禁忌证或因治疗反应差或因严重毒副反应等均不能完全满足临床需求，开发新型DMARD仍有必要。

雷公藤的主要活性产物：雷公藤甲素，已经被应用于类风湿关节炎[7-9]，但其由于有着较大的生殖毒性和较重的不良反应而影响着临床应用。一些小样本临床研究发现，雷公藤甲素相对于安慰剂或者柳氮磺胺吡啶有着良好的抗RA作用[10-13]。

雷腾舒是上海医药集团股份有限公司与上海药物所联合研发的原化学类1.1类新药，系由雷公藤活性物质雷公藤甲素经化学修饰改造而得的专利化合物。临床前研究显示具有较好的体内、外免疫抑制活性，首个目标适应证为类风湿性关节炎，该项目已获得CFDA临床批件（批件号：2014L00553），开展临床研究。

本研究是在雷腾舒I期探索性临床研究（目的在于观察不同剂量雷腾舒对女性中、重活动度类风湿关节炎的有效性及安全性，并观察雷腾舒对女性生殖系统的安全性）基础上（试验登记号CTR20140491）开展的群体药代动力学研究，用以评估雷腾舒群体药代动力学参数与临床治疗类风湿关节炎的有效性和安全性之间的关系，为将来临床合理用药提供参考。

1 方法

试验设计：本研究为多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照试验，120例受试者分为4组，每组30人。组1：雷腾舒0.25 mg qd×24周+甲氨蝶呤；组2：雷腾舒0.5 mg qd×24周+甲氨蝶呤；组3：雷腾舒1 mg qd×24周+甲氨蝶呤；组4：安慰剂qd×24周+甲氨蝶呤。理论上采血点：入组0 h，稳态下谷浓度，稳态下吸收相（用药后0～2 h）任一时间点，稳态下一相消除（用药后2～6 h）任一时间点，稳态下二相消除（用药后6～24 h）任一时间点，每次采静脉血约 5 ml 。根据可操作性，调整如下：

1） 入组0 h 未用雷腾舒时药钟表间；

2） 治疗访视期2周-0 h 雷腾舒用药前采血，此为谷浓度；

3） 治疗访视期4周-用药后 0.5～5 h 任一时间点（上午随访），包括吸收相和一相消除；

4） 治疗访视期 8周-用药后 5～12 h 任一时间点（下午随访），包括一相消除和二相消除。

建模方法：结构模型选择一相吸收的一室模型和二室模型对数据进行拟合，根据目标函数值大小、参数估计精度和模型拟合优度选择最终的结构模型。

统计学模型：统计学模型包括个体间变异和个体内变异模型。由于药动学参数一般符合对数正态分布，因此个体间变异选择指数型模型；个体内变异，本研究将考察比例模型与比例加法混合模型。

协变量筛选：将对药动学参数可能有影响的人口学资料或合并用药信息作为协变量引入模型中，观察引入前后目标函数变化。若某一协变量引入模型后，目标函数值降低大于3.84（P=0.05，自由度为1的卡方分布），表示该协变量的加入使模型拟合优度显著改善。

模型评价：模型建立过程中的评价和鉴别依据模型是否收敛、目标函数值以及标准绘图评价法。采用Bootstrap抽样法对模型进行内部验证。以最终模型为基础，模拟1 000次临床试验，获得血药浓度的95%置信区间，并与实测值相比，评价模型的预测效能。

仿真模拟：基于最终模型，模拟不同剂量下雷腾舒与甲氨蝶呤合并用药时的AUC值，并将此值与I期临床试验中雷腾舒单用时的AUC进行比较，探索甲氨蝶呤对雷腾舒药物代谢的影响。

群体药代动力学与药效及安全性关系分析：将群体药动学模型反馈出的个体AUCss值与主要疗效指标ACR20、是否发生不良反应的相关性进行分析。

分析软件：群体药动学模型的建立由NONMEM（Version 7.1.0）实现，一般资料统计及绘图由R语言3.0.1软件完成。

2 结果

2.1 受试者人口学统计

受试者人口统计学基线期比较，未发现差异存在统计学意义（P>0.05，表1）。

2.2 群体药代动力学模型建立

由于雷腾舒吸收相数据较少且变异大，为了使模型参数估算稳健，估算出KA后，将其固定为2.44 h-1。在目标函数值方面，尽管二室模型的目标函数值（475.209）较一室模型（490.864）低，但二室模型部分参数的相对标准误较高（表2），因此，从模型稳定性角度考虑，最终选择一室模型作为结构模型。

2.3 协变量筛选

为了寻找对雷腾舒药动学有显著影响的因素，我们将药动学参数CL/F和V/F的个体估计值分别与各协变量进行相关性分析，结果发现除血红蛋白（HGB）与CL/F显著相关（P<0.01）外，未发现对药动学参数有显著影响的协变量。

2.4 最终模型的建立与评价

最终模型拟合在参数方面，与基础模型相比，最终模型CL/F的个体变异明显降低，表明HGB协变量的引入能够显著解释CL/F的个体间变异。1 000次Bootstrap重复抽样，有925次收敛成功，Bootstrap抽样结果与原样本的参间数估计基本一致，表明模型比较稳定（表3），受样本的影响较小。另外，HGB对CL/F的影响估计值90% CI不包括0，表明HGB对CL/F确有显著影响。

最终模型为：

CL/F=[8.77+（HGB-122）×0.0828]×Exp（η）

结果显示，体内HGB水平越高，雷腾舒的清除率越高，HGB每升高1 g/L，雷腾舒的清除率增加0.082 8 L/h。

2.5 仿真模拟

基于最终的群体药动学模型，模拟稳态时不同给药剂量下雷腾舒的典型药时曲线（HGB固定为122 g/L，图1），以1 mg/d剂量为例，模拟HGB从70～150 g/L分布下雷腾舒的典型药时曲线（图2）。结果显示，当HGB为122 g/L时，剂量为0.25 mg/d、0.5 mg/d和1 mg/d的雷腾舒AUCss典型值分别为28.5、57.0和114.0 mg·h·L-1。当给药剂量为1 mg/d时，HGB为70 g·L-1、122 g·L-1和150 g·L-1时雷腾舒AUCss典型值分别为224.0、114.0和90.2 μg·h·L-1（表4）。

基于最终的群体药动学模型，模拟1 mg/d剂量下HGB为122 g·L-1时稳态血药浓度95%置信区间，结果显示（图3），I期临床研究中雷腾舒多次给药（1 mg/d）后的平均药时曲线基本落在该区间内，提示甲氨蝶呤合并用药，并不能显著改变雷腾舒在患者中的暴露程度。

注：图中阴影面积为1 mg/d剂量下雷腾舒（与甲氨蝶呤合用）达稳时药时曲线95%置信区间（HGB=122 g·L-1），中间的黑色虚线为其药时曲线典型值；图中实线为I期临床研究中1 mg/d劑量下雷腾舒（单用）达稳时平均药时曲线及其误差（SD）

2.6 雷腾舒暴露量与不良反应之间的相关性

将群体药动学模型反馈出的个体AUCss值与是否发生不良反应或育龄妇女生殖系统不良反应进行相关性分析，结果显示（图4），在研究剂量范围内，雷腾舒的药物暴露程度与整体的不良反应未表现出相关性，暴露量与育龄妇女生殖系统不良反应呈现出一定的相关性，但并未表现为显著相关（P>0.05）。

2.7 雷腾舒暴露量与疗效指标ACR20之间的相关性

将群体药动学模型反馈出的个体AUCss值与12周的ACR20进行相关性分析，结果显示（图5），ACR20与雷腾舒的体内暴露程度显著相关（P<0.05），但雷腾舒在0.25～1 mg范围内，ACR20与雷腾舒暴露量呈现出一定的相关性，但并未达到显著相关（P=0.067）。

3 讨论

本研究所建立的群体药动学模型能够较好地反映雷腾舒的血药浓度实测值分布特征，模型的参数估计较为稳健，预测值与实测值也较为接近，无明显偏倚。基于该模型的模拟结果提示，HGB对雷腾舒的血药浓度有显著影响，主要表现为HGB水平越高，雷腾舒的清除率越高，HGB每升高1 g·L-1，雷腾舒的清除率增加0.082 8 L·h-1。另外，研究发现甲氨蝶呤合用及育龄妇女与否，对雷腾舒的体内暴露无显著影响。

在药效方面，ACR20与雷腾舒的体内暴露程度显著相关（P<0.05），说明相对于安慰剂来说，随着雷腾舒给药剂量的增加，临床疗效在逐步提升。但雷腾舒在0.25～1 mg范围内（排除安慰剂参与因素），ACR20与雷腾舒暴露量呈现出一定的相关性，但并未达显著相关性（P=0.067），分析其原因可能与两方面因素有关：①由于是探索性临床研究，样本量较小，各组仅30名受试者，因此即使表现出了一定的趋势，但并未体现出具有统计学意义的差异；②结合探索性临床研究的结果看，ACR20全分析集（FAS）结果显示：安慰剂组（甲氨蝶呤单用，A）、低劑量组（雷腾舒0.25 mg+甲氨蝶呤，B）、中剂量组（雷腾舒0.5 mg+甲氨蝶呤，C）、高剂量组（雷腾舒1 mg+甲氨蝶呤，D）的ACR20应答率分别为20.0%、46.7%、50.0%、73.3%；由于低、中剂量组的疗效十分接近（46.7% vs 50.0%），因此在0.25、0.5、1 mg三个剂量范围内，就难以表现出差异有统计学意义的随剂量升高而升高的有效性改变，但不可否认的是，这种随剂量升高而升高的有效性趋势还是存在的。

在安全性方面，雷腾舒的体内暴露程度与不良反应发生、育龄妇女生殖系统不良反应发生相关性不显著，但分析女性生殖系统不良反应图（图4），仍可以发现随着给药剂量的增加，雷腾舒引起女性生殖系统不良反应的发生率是增高的。

本研究发现HGB对雷腾舒的血药浓度有显著影响，提示贫血病人使用本药时，体内清除减慢，后续II、III期试验应注意剂量是否需要调低，或者是否需要作为一个临床研究的分层因素仍需要进一步的研究。另外，HGB影响雷腾舒清除率的确切机制尚不清楚，有待进一步研究。

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