IL-17在肺纤维化中的作用研究进展

武 琦，周 瑶，冯凡超，金译涵，王志超，周贤梅

（徐州医科大学：1生理学教研室，2病理生理学教研室，江苏 徐州221000；3南京中医药大学附属医院，江苏南京210029）

0 引言

肺纤维化是一种以慢性弥漫性肺间质纤维增生和限制性通气功能障碍为基本特点的肺间质性疾病，其主要病理特点为成纤维细胞大量增殖和细胞外基质的堆积，进而引起弥漫性肺泡炎，导致肺泡的单位发生结构紊乱，从而影响肺功能［1］。目前对于肺纤维化发病机制的研究一直是国内外医学界的研究热点和难点，以往的研究多集中于成纤维细胞增殖、分化、活化和胶原的分泌等方面，学者们也普遍认为肺部的炎症反应在肺纤维化的发生发展中的作用有限，然而，近年来的研究［2-4］发现，白细胞介素（interleukin， IL）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor， TNF）、前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）等在肺纤维化的进展中起着关键作用。其中，IL-17不但可通过介导丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases， MAPK）、糖原合成酶 3β（glycogen synthase kinase-3β， GSK3β）、核转录因子（nuclear factor κB，NF-κB）等相关信号通路调控氧化应激、凋亡、自噬等相关生物学效应，同时可与其他相关细胞因子协同发挥作用，共同促进肺纤维化的进展。本文就IL-17在肺纤维化中的作用作一综述。

1 IL-17及其生物学效应

IL-17作为一种分泌性蛋白，由150～180个氨基酸组成。目前所知的IL-17家族有IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E和IL-17F这6个成员，而其作用受体包括 IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD 和IL-17RE［5］。其中IL-17A是IL-17家族中具有代表性的成员，在通常情况下，IL-17即是指IL-17A。IL-17A与IL-17F在结构上比较相近，IL-17B、C、D、E则与IL-17A之间的同源性很低。IL-17的家族成员必须形成同源或者异源二聚体才能发挥生物学效应［6］。

IL-17必须与其细胞膜上的IL-17R受体结合才能发挥作用，IL-17R是一种单次跨膜蛋白，多在上皮细胞、星状细胞、成纤维细胞和造血细胞中表达，而在造血组织中的表达水平最高［7］。IL-17的效应细胞主要有表皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞，此外巨噬细胞、树突状细胞、淋巴细胞等对 IL-17也有一定的反应。目前，研究［8］表明，IL-17可直接参与多种炎症性疾病和自身免疫性疾病的发生发展，同时，IL-17作为一种多功能的细胞因子，同时具备强大的募集各种炎性细胞和粒细胞的功能，如可使单核巨噬细胞、淋巴细胞等细胞聚集，并能促进释放TNF-α、IL-6等多种炎性细胞因子。

2 IL-17与肺纤维化的关系

有学者［9］首先在囊性纤维化患者气道中检测到IL-17存在，而在患者的痰液中IL-17浓度增加更为显著，同时IL-17水平与患者病变的严重程度呈正相关，而当给予相关治疗后发现 IL-17水平则有所下降，提示IL-17可能参与了肺纤维化的进展。Wilson等［10］通过建立不同的肺纤维化体内模型，发现IL-17可能联合了TGF-β1共同促进胶原蛋白的合成和分泌，加快肺纤维化的发生发展。Lo等［11］用二氧化硅建立肺纤维化模型，发现IL-17的上调水平与肺纤维化的病变程度密切，进一步通过给予基因敲除小鼠（IL-17R-／-）中和 IL-17 的抗体，发现当 IL-17R 基因被敲除后，给予IL-17的中和抗体，并没有使二氧化硅诱导的慢性炎症程度减弱，同时TGF-β1的表达水平也没有明显降低，提示IL-17及其受体IL-17R可能参与二氧化硅诱导的肺纤维化。另有学者［12］通过提取原代小鼠肺成纤维细胞，给予IL-17干预后发现，肌成纤维细胞的标志性蛋白α-SMA明显增加，表明IL-17能够促进肺成纤维细胞向肌成纤维细胞转化。以上研究均提示 IL-17可能参与了肺纤维化的发展过程，IL-17水平在一定程度上可反映出肺纤维化的病变程度。

3 IL-17参与肺纤维化的作用机制

3.1 MAPK信号通路MAPK信号通路是一类重要的生长信号调节蛋白，在胞质和胞核信号传递中起着枢纽作用，在细胞的增殖、分化、免疫应答等相关的生理过程中具有重要的调节作用。研究［13］表明，哺乳动物的MAPK家族主要包括三大类，即p38、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinases，JNK）和细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinases，ERK）。MAPK信号通路的激活是通过三级激酶级联反应完成的，即MAPKKK→MAPKK→MAPK，而不同的刺激能够激活MAPK家族中不同信号通路，从而介导相应的生物学效应。研究［14］表明MAPK信号通路受多种炎症因子的调节，其中IL-17在其中发挥着重要的作用。

近年有报道［15］表明，IL-17通过调控p38信号通路参与肺纤维化发生发展的过程。有学者［16］研究发现，博来霉素诱导的肺纤维化小鼠肺泡灌洗液中IL-17的水平明显升高，同时p38蛋白的磷酸化水平显著上调，而当toll样受体被阻断后，使得分泌IL-17的TH17被抑制，p38蛋白的磷酸化水平明显下调，同时肺纤维化程度得到明显缓解，这表明，IL-17可能是通过诱导p38蛋白的磷酸化促进肺纤维化进展。此外，另有研究［17］证实，p38在被IL-17等炎性细胞因子激活的同时又可促进包括IL-17、TNF-α、IL-6在内的多种炎性细胞因子的分泌，从而形成恶性循环，共同导致级联“炎症瀑布”反应的发生。Meng等［18］的报道显示，p38磷酸化后刺激炎症因子的生成可能与其促进NFκB的活化并转位入核有关。

ERK是目前研究最多的一条MAPK信号通路，是一种丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，主要有 ERK1／ERK2两个亚型，与细胞增殖、分化等有密切关系［19］。研究［20］表明，ERK的磷酸化水平与多种致纤维化因子有关，如 TGF-β、基质金属蛋白酶、IL-6、IL-17等。有学者［16］研究发现，ERK的磷酸化水平、IL-17的表达含量都与肺纤维化严重程度呈正相关，而当IL-17被抑制后，ERK磷酸化水平也同时明显减弱，表明ERK信号通路在肺纤维化的发生发展中具有重要作用，而ERK的磷酸化水平可能受IL-17的调节。

JNK信号通路在MAPK信号通路中的作用可能与细胞凋亡有关。有研究［21］表明，在特发性肺纤维化中JNK的磷酸化可诱导肺泡上皮细胞的凋亡，JNK活化后可激活半胱天冬酶-9（caspase-9）结合，最终引起caspase-3级联反应的发生，诱导凋亡的发生。有研究［22］通过用IL-17刺激人肺泡上皮细胞A549后发现，JNK的磷酸化水平明显升高的同时A549的凋亡数显著增加，提示IL-17可能通过激活JNK诱导肺泡上皮细胞的凋亡。另有学者［23］首先通过体外研究发现，当向小鼠气管上皮细胞中加入IL-17后，JNK的磷酸化水平显著增加，同时炎症反应明显增强，而进一步的体内实验发现，当把C57BL／6小鼠的JNK基因敲除后，再给予IL-17干预，发现IL-17介导的炎症反应与正常小鼠相比并无明显的区别，提示IL-17在肺纤维化中发挥作用可能需要JNK的参与。

3.2 GSK3β信号通路GSK3β是一种丝氨酸苏氨酸激酶，可参与细胞的生长和能量代谢等生物学功能，目前对于GSK3β在肺纤维化中的研究多与其介导蛋白降解有关［24］。 有研究［25］表明，当向人肺泡上皮细胞给予IL-17刺激后，能够通过激活PI3K使GSK3β磷酸化失活，从而抑制GSK3β活性，加快肺纤维化进展。另有学者［26］发现IL-17对GSK3β的调节作用可能与自噬相关蛋白Bcl-2有关，IL-17可以激活PI3K使GSK3β磷酸化失活，使Bcl-2的磷酸化及泛素化降解被抑制，而Bcl-2被抑制后，可以促进Bcl-2与Becline-1结合，抑制自噬的活化，进一步体内研究发现，当给予博来霉素诱导的肺纤维化小鼠GSK3β的抑制剂SB213167后，可明显抑制Bcl-2与Becline-1结合，在激活自噬的同时，促进胶原基质降解，缓解肺纤维化程度。以上研究表明GSK3β在肺纤维化的发生发展中发挥着至关重要的作用，而GSK3β的表达可能受IL-17的调节。

3.3 NF-κB信号通路NF-κB是调控炎症反应的重要转录调节因子。正常情况下，NF-κB与抑制性蛋白IκB结合形成复合体存在于胞质中，而当受到各种刺激后，细胞外的刺激信号传入细胞后，可能激活IκB，使IκB磷酸化，进而促进其与NF-κB的解离，而游离的NF-κB则可迅速进入细胞核，与靶基因启动子的相关区域特异性结合，从而激活靶基因促进相关蛋白的转录［27］。 有学者［28］通过体外研究发现，当给予肺泡上皮细胞和肺成纤维细胞IL-17刺激后，TNF-α、IL-6等炎症因子的释放明显升高，进一步研究发现TNF-α、IL-6等炎症因子的升高可能与 IL-17激活NF-κB信号通路有关。刘理静等［29］通过体内实验研究发现，博来霉素诱导的肺纤维化大鼠肺组织中NF-κB表达明显升高，而当给予尾静脉注射IL-17中和抗体后，在减轻肺纤维化程度的同时，NF-κB表达水平显著降低。以上研究提示IL-17促进肺纤维化的作用可能与激活NF-κB信号通路有关。

3.4 其他细胞因子的协同作用现已证实，细胞因子在肺纤维化中的作用并不是单一的，而是由多种细胞因子协同作用形成细胞因子网，共同参与了肺纤维化的发生发展［30］。随着研究的深入，IL-17在细胞因子网络中的作用越来越明确。为了探明IL-17的产生机制，学者们对Th17细胞的调节和分化展开了大量深入的研究，现已明确TGF-β1与IL-21或者IL-6的协同作用是诱导Th17细胞分化并产生IL-17的关键，而IL-23在增强Th17细胞的效应功能，促进IL-17的分泌等方面同样发挥着重要作用［31］。同时IL-17的产生同样能够刺激成纤维细胞、内皮细胞、上皮细胞等分泌多种细胞因子，共同促进肺纤维化的形成。Fossiez等［32］研究发现，IL-17 能通过激活 NF-κB 信号通路促进肺成纤维细胞分泌 IL-6、G-CSF和IL-8分泌。此外，Hata等［33］也同样观察到给予IL-17刺激后，肺成纤维细胞分泌的IL-6、IL-11、IL-8等促进肺成纤维细胞增殖的细胞因子明显增加。这些研究均表明IL-17通过与多种细胞因子协同作用共同参与了肺纤维化发病过程。

综上所述，目前虽然对IL-17在肺纤维化中的作用机制进行了大量深入研究，但仍不十分全面，多数环节仍属推测，同时IL-17与其他细胞因子之间相互作用机制需要进一步的深入研究。充分认识IL-17参与肺纤维化的机制可能会为肺纤维化的治疗提供新的思路。