阿托伐他汀钙有关物质研究进展

姚亮元 袁秀菊 袁红波 金秉德 宿亮 刘若辉 龙世玉 赵静芝

（湖南千金湘江药业股份有限公司药物研究院 湖南 株洲 412000）

阿托伐他汀钙是HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂，通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶和胆固醇的合成从而降低血浆中胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加细胞表面的肝脏LDL受体以增强LDL的摄取和代谢。阿托伐他汀钙可降低纯合子型和杂合子型家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症和混合型血脂异常患者的总胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇、和载脂蛋白B水平。临床研究、病理研究和流行病学研究显示，总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B血浆水平升高促进人动脉粥样硬化形成，是心血管疾病发生的危险因素，而高密度脂蛋白胆固醇水平升高则与心血管疾病风险的降低相关。

阿托伐他汀钙最早由美国华纳-兰伯特公司研制成功，1997年首先在英国上市，同年在美国上市，由辉瑞代理销售，商品立普妥（LIPITOR）。2007年，美国FDA批准阿托伐他汀钙新增了用于非致命性心梗、中风、心脏手术、心衰和心脏病的胸部疼痛等5个适应症，从而巩固了其在高脂血症治疗药物市场中的地位。阿托伐他汀钙上市以来已经连续十年处于世界销售额的首位，连续10年超过100亿美元，总销售额已超过1000亿美元。

阿托伐他汀钙主要通过4-氟-α-[2-甲基-1-氧丙基]-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺（简称M-4）与（4R-cis）-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯（ATS-9）偶联、脱保护、成盐后得到阿托伐他汀钙。在合成中间体M-4的工艺中产生的副产物最终可能得到以下主要的工艺杂质：（BP2012中收载的杂质A、C）。

在合成中间体ATS-9的工艺中产生的副产物最终可能得到以下主要的工艺杂质：（BP2012中收载的杂质B、E）。

在ATS-9与M-4经过Paal-Knorr反应偶联得到关环中间体时M-4自身发生Paal-Knorr反应可能产生工艺杂质（USP39中收载的杂质g）。

关环中间体经过脱保护、叔丁酯水解得到阿托伐他汀原料。在脱保护、水解过程中由于工艺条件及强酸性环境可能产生工艺杂质2（阿托伐他汀甲酯）；反应不完全可能产生杂质3（阿托伐他汀叔丁酯）、杂质4；阿托伐他汀可能继续反应自身羟基脱水生成3-脱氧庚-2-丁烯酸物（USP39中收载的杂质e）。

阿托伐他汀原料在酸性环境下与微量的ATS-9反应生成酰胺化物（EP8.0中收载的杂质F）

此外，阿托伐他汀原料在酸性或者高温条件下，支链上醇羟基和羧基酯化，形成六元环内酯化物（即BP2012中杂质H/EP8.0中收载的杂质H）。

阿托伐他汀钙原料对光敏感，在强光作用下，阿托伐他汀钙氧化分解产生以下主要副产物6（USP35阿托伐他汀钙片征求意见稿中收载的杂质a）和8（BP2012中收载的杂质D）。

阿托伐他汀在氧化及高湿条件等特殊条件下，结构发生转化环合、产生以下降解杂质6（USP征求意见稿中杂质c）以及杂质9（USP征求意见稿中杂质d）。这两种降解杂质降解途径复杂，降解条件比较苛刻，在常规贮藏条件下难以降解。

在USP征求意见稿中有关物质d作为特定杂质进行控制，而该杂质合成路线复杂，难以纯化。根据以上降解机理，采用剧烈的强制降解条件对样品进行破坏，并且对破坏后的样品用杂质对照品再次进行定性，对破坏出的未知杂质LC-MS分析，提取质谱特征离子与文献报道一致，文献报道的杂质d的m/z为572.63，破坏后样品中测得m/z为573.19，两者质荷比数值较接近，故从相对保留时间和m/z能确定质谱条件下杂质d在样品中的相对保留时间为1.31。阿托伐他汀钙片对氧化、高温、酸、碱及光照条件下不稳定，增幅较大的杂质有杂质a（阿托伐他汀吡咯烷酮化物）、杂质H/b（阿托伐他汀内酯）和杂质e/D（环氧化物），可能还会出现USP40收载的杂质g（阿托伐他汀吡咯烷酮内酯）。样品储存过程中需要注意温度、光照及酸、碱环境因素的影响。

[1]SHEN Hai-rong(沈海蓉),LIZhong-dong(李中东),SHIXiao-jin(施孝金),etal.Determination ofatorvastatin calcium self-micro-emulsion byHPLC(阿托伐他汀钙自微乳的HPLC测定).Chin JPharm(中国医药工业杂志), 2005, 36(4):223.

[2]ChP(中国药典).2010.VolⅡ(二部)：Appendix(附录)：191,197.

[3]ChP(中国药典).2010.VolⅡ(二部)：Appendix(附录)：28.

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[5]XIE Mu-feng（谢沐风），LUO Xia-ping（罗霞萍），CHEN Yamei（陈亚美），et al. How to build the method of the related substances analysis by HPLC（如何建立HPLC法测定有关物质的方法）[J]. drug stand China(中国药品标准)，2002,3(6):6.