分化型甲状腺癌患者术后碘-131治疗前甲状腺功能减退对肝功能的影响

张 辉，段 东

(重庆医科大学附属第一医院 核医学科，重庆 400016)

分化型甲状腺癌(differentiated thyroid cancer, DTC)是甲状腺癌最常见的病理类型，达90%以上，包括甲状腺乳头状癌 (papillary thyroid cancer, PTC)、甲状腺滤泡癌(follicular thyroid cancer, FTC)[1]。DTC的治疗包括手术切除、放射性核素131I治疗、甲状腺激素替代抑制治疗，一般预后良好。DTC经手术切除后行放射性核素131I治疗前，为了增加残留甲状腺组织及转移灶对131I的摄取，要求血清促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)>30 mIU/L[2]。此时，患者甲状腺功能处于明显减退状态。研究显示，原发性甲状腺功能减退可引起机体多方面异常，如血脂异常[3]、胰岛素抵抗、代谢综合症、非酒精性脂肪性肝病[4]，甚至是肝癌的发生[5-6]等。甲状腺激素可影响血脂、碳水化合物、蛋白质和矿物质等代谢，对维持机体正常生理过程十分重要[7]。甲状腺功能障碍，无论是甲状腺功能亢进或减退，均可引起机体不同生化指标的改变。甲状腺功能减退可通过损伤线粒体膜脂质而导致肝细胞损伤[8]，也可影响肝脏转录程序及组织对激素治疗的敏感性[9]。临床工作中，常遇到DTC术后甲状腺功能减退状态下的肝功能异常，经保肝治疗后未见明显好转，而在补充甲状腺激素后肝功能可恢复正常。但目前对DTC术后131I治疗前甲状腺激素水平与肝功能之间的相关性研究较少，本研究回顾性研究两者之间的相关性，探讨DTC患者术后131I治疗前甲状腺功能减退程度对肝功能损伤程度的影响，拟为此类临床患者出现肝功能异常提供参考并指导处理方案。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集2016年1—12月于本院内分泌乳腺外科行“甲状腺癌根治术(甲状腺全切或近全切)”，术后28～35 d于我科行131I治疗的258例病理且确诊为分化型甲状腺癌(differentiated thyroid cancer， DTC)的患者。其中，男性79例，女性179例，平均年龄(41.59±11.65)岁。此期间患者均未服用甲状腺激素替代抑制治疗。

纳入标准：患者术前血清甲状腺功能及肝功能水平均正常，既往无高血压病、糖尿病及血脂异常。本研究在筛选病例时仅发现极少数患者的血清促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)<30 mIU/L，严格按照2015年美国甲状腺协会(American Thyroid Association，ATA)指南标准，最终纳入的258例DTC患者术后TSH均大于30 mIU/L。剔除标准：既往有肝病史，近期服用保肝药物及长期嗜酒者，既往有甲状腺相关疾病者。

本研究得到本院伦理委员会批准(2017-159号)，所有患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1131I治疗前准备 所有DTC患者术后131I治疗前低碘饮食1～2周，停服左旋甲状腺素片3～4周[2]。入院后常规完善血尿常规、肝肾功能、胸部X线平片、腹部及甲状腺彩超、甲状腺显像、甲状腺摄碘功能及血清甲状腺功能检测。

1.2.2肝功能检测 收集患者术前与术后131I治疗前的肝功能指标。主要包括：血清白蛋白(albumin, Alb)、总胆红素(total bilirubin, TBil)、直接胆红素(direct bilirubin, DBil)、丙氨酸氨基转移酶(alanine transaminase, ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate transaminase, AST)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)、谷酰转移酶(lutamyl transferase, GGT)。Alb采用溴甲酚绿法，参考范围为40～55 g/L；TBil、DBil采用钒酸盐氧化法，参考范围分别为3.4～20.5 umol/L、0.0～6.8 umol/L。ALT、AST、ALP、GGT采用速率法，参考范围男性分别为9～50 U/L、15～40 U/L、45～125 U/L、10～60 U/L，女性分别为7～40 U/L、13～35 U/L、50～135 U/L、7～45 U/L。

1.2.3血清甲状腺功能检测 采用放射免疫分析法检测血清甲状腺功能指标，包括TSH、总三碘甲状腺原氨酸(total triiodothyronine, TT3)、总甲状腺素(total thyroxine, TT4)、游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine, FT3)、游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)，实验室试剂盒由北京北方生物技术研究所提供。TSH参考范围为0.3～5.0 mIU/L，分为A、B、C三组， A组：30.0～40.0 mIU/L、B组：40.1～50.0 mIU/L、C组：>50.0 mIU/L。TSH分组依据参考2013年欧洲甲状腺协会(European Thyroid Association, ETA)指南[10]，当亚临床甲状腺功能减退患者4

1.3 数据分析

对术前、术后肝功能指标进行非参数检验(两配对样本Wilcoxon符号平均秩检验)；对不同TSH组别下的相关参数进行分析，其中符合正态分布的计量资料用t检验，非正态分布用Mann-Whitney U检验； 并将术后血清甲状腺功能指标分别与肝功能指标进行Spearman相关性分析，r值表示两者的相关系数。P<0.05表示差异有统计学意义。数据分析均在SPSS 22.0 统计学软件上进行。

2 结果与讨论

2.1 肝功能指标比较

对比分析258例DTC患者术前与术后131I治疗前的肝功能指标变化情况，结果列于表1。由表1结果可知，术后131I治疗前甲状腺功能减退状态下的肝功能指标较术前甲状腺功能正常组均有明显升高，存在显著差异(P<0.001)，表明甲状腺功能减退可引起患者肝功能异常。Demir等[11]研究表明，甲状腺功能减退组的ALT、AST明显高于甲状腺功能正常组。Yadav等[12]研究显示，亚临床甲状腺功能减退组及甲状腺功能减退组的胆红素水平及ALT、AST、ALP均较正常组明显升高。Ajala等[13]研究表明，甲状腺功能减退组的AST、ALT与甲状腺功能正常组比较无统计学意义，而ALP、GGT较正常组升高，并提示该异常可能预示胆汁淤积性损伤。目前，大量研究表明原发性甲状腺功能减退可引起非酒精性脂肪肝病，该类患者的ALT、AST、GGT也较甲状腺功能正常组明显升高[14]。以上研究分析了甲状腺功能减退对肝功能的影响，均表明甲状腺功能减退会引起肝功能异常。然而，目前对甲状腺功能减退导致肝功能部分指标异常的机制尚不明确，有待进一步研究。

表1 DTC患者术前与术后肝功能指标对比情况Table 1 Comparison of preoperative and postoperative liver function indexes in patients with DTC

2.2 不同TSH分组下的相关指标分析

对A、B、C三组的相关参数进行分析，结果列于表2。由表2结果可知，患者的年龄、Alb、TBil、ALT、AST、GGT、空腹血糖在三组之间差异均无统计学意义，仅DBil、ALP差异有统计学意义，且ALP随着TSH的升高而升高。可能是甲状腺功能减退增加了细胞膜上的胆固醇磷脂比和减少膜的流动性，影响了小管膜转运蛋白和酶，引起ALP的变化[15]。患者年龄、空腹血糖值、ALT、AST、GGT在三组之间无差异，与Targher等[16]研究不相符，其通过TSH水平分为<0.1 mIU/L、0.1～0.35 mIU/L、0.36～4.5 mIU/L、4.6～10 mIU/L和> 10 mIU/L五组，不同分组下的肝功能指标比较结果显示，随着TSH水平升高，患者的ALT、GGT相对应轻度升高。与之结论不符的原因可能是本研究的数据建立在甲状腺功能减退TSH>30 mIU/L的情况下，此时肝功能异常的程度不再随TSH升高而改变。

表2 不同TSH水平组别下的相关参数比较Table 2 Comparison of related parameters under different TSH level groups

2.3 肝功能指标与血清甲状腺功能检测指标相关性分析

DTC患者术后131I治疗前的肝功能指标与血清甲状腺功能检测指标相关性分析结果列于表3。由表3结果可知，血清甲状腺功能检测指标与肝功能检测指标之间无显著相关性，与明惠等[17]对DTC患者术后131I治疗前相关性分析结果一致。但与一些研究结果不一致，如Yadav等[12]相关性分析结果显示，原发性甲状腺功能减退的TSH与AST、ALP成正相关，fT3、fT4与AST成负相关；Ajala等[13]研究显示，ALT与T4、ALP与T3、GGT与T3、GGT与T4成负相关。本研究与其不符的原因可能是，上述研究建立在保留正常甲状腺组织下的甲状腺功能减退。有待进一步研究DTC术后甲状腺功能减退与肝功能指标的相关性，并探讨甲状腺功能减退引起肝功能异常的机制。

表3 血清甲状腺功能检测指标与肝功能之间Spearman相关性分析Table 3 Spearman correlation of liver function tests with thyroid function tests

3 小结

DTC患者术后131I治疗前甲状腺功能减退可导致肝功能轻微异常，但肝功能受损的程度不会随着TSH的升高而升高。临床工作中遵循ATA指南，术后为保证TSH>30 mIU/L而出现的部分肝功能受损，在此期间可给予适当的保肝措施，以及完成131I治疗后尽早给予甲状腺激素替代抑制治疗，对肝功能的恢复具有重要意义。

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