树突状细胞在银屑病中的作用研究进展*

方路通 王青青

(浙江大学医学院免疫学研究所，杭州 310058)

1 银屑病概述

银屑病，俗称牛皮癣，是一种慢性的皮肤疾病。银屑病的病程长，复发几率高，2010年一项国内六省市的调查显示[1]，国内的患病率为0.59%，虽然低于美国的3.2%的患病率[2]，但是人口基数大，患病人数依然十分巨大。患者的患病部位会出现红色丘疹，同时丘疹处会出现银白色鳞屑，由于发病于体表，给患者带来巨大生理压力的同时，银屑病造成的心理压力也不容忽视，甚至患者的就业和薪资水平都会受到明显影响[3]，因此深入研究其发病机制并且寻找有效的治疗方法迫在眉睫。

到目前为止，银屑病被认为是一种受环境及心理因素影响的遗传性疾病。案例分析发现，同卵双生的双胞胎均患病的概率是异卵双生双胞胎均患病概率的2～3倍[3]。和银屑病相关的基因包括PSORS1、PSORS2、IL12B、IL23R、ZNF313、CDKAL1、PTPN22、LCEB32/3C等等位基因，这些位点的基因突变会导致相应的细胞因子或者分子异常表达，机体发生过度活化的炎症反应，最终形成银屑病。

2 树突状细胞

树突状细胞(Dendritic cells，DC)在机体中广泛分布，几乎所有组织中都有存在[4]，作为专职抗原提呈细胞，它是连接固有免疫和获得性免疫的重要桥梁，是机体获得性免疫应答的起始者，活化的DC能迁移到淋巴结将抗原主要组织相容性复合体(Major histocompatibility complex，MHC)提呈给T细胞。与单核细胞/巨噬细胞这些抗原提呈细胞不同的是，DC不仅能够刺激已活化的效应T细胞或者记忆T细胞，还能激活naïve T细胞并诱导T细胞的活化增殖。DC的功能异常或者过度活化已经被证明与多种疾病密切相关，包括炎症性肠病、自身免疫性心肌炎、多发性硬化、Ⅰ型糖尿病、系统性红斑狼疮及银屑病等[5]。本文着重介绍各种不同亚群的DC在银屑病中的作用。

目前学界比较认可的银屑病发生的细胞与分子机制是：皮肤表皮层的角化细胞受到外界刺激，比如紫外线、创伤或细菌感染，会分泌促炎的细胞因子，包括肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor,TNF-α)、白细胞介素1beta(Interleukin 1 beta,IL-1β)以及IL-6[6-8]。这些细胞因子能够促进未成熟的DC活化并分泌IL-12/23。未成熟DC也能直接摄取抗原并且活化，MHC提呈给T细胞的同时分泌IL-12/23。 IL-12能够促使naïve T细胞向Th1细胞分化，IL-23促使naïve T细胞向Th17分化，同时激活Rorct+的γδT细胞及3型固有淋巴细胞(group 3 innate lymphoid cells，ILC3)，这些细胞被激活之后分泌IL-17及IL-22，IL-17及IL-22反过来作用于角化细胞，角化细胞过度增殖的同时又分泌更多的TNF-α及趋化因子配体20[Chemokine (C-C motif) ligand 20,CCL20]从而招募更多的CCR6+的γδT细胞及ILC3，这样形成一个正反馈，角化细胞的增殖失去控制最终导致皮肤的角化层过度增生形成银屑[9]。这一系列的细胞因子分泌被称为IL-23/IL-17轴(IL-23/IL-17 axis)，是银屑病过程中至关重要的环节，目前国内外已经有多种针对这两个细胞因子的单克隆抗体进入临床试验或者运用于临床治疗银屑病，例如针对IL-23的Ustekinumab和Tildarkizumab以及针对IL-17的Brodalumab和Secukinu-mab等[10]。

作为起始免疫应答的固有免疫细胞，树突状细胞在皮肤中有着广泛的分布，并且不同亚群的树突状细胞在银屑病过程中发挥着不同的功能。

2.1朗格汉斯细胞 朗格汉斯细胞(Langerhans cell，LC)是特征性存在于皮肤表皮层的树突状细胞，过去的观点认为，LC是在出生之前便定居于皮肤的表皮层，并且是在皮肤中自我更新。在皮肤中，由基质细胞主要是角化细胞分泌的IL-34是维持LC生长发育所必需的细胞因子，缺失了IL-34之后，小鼠皮肤中LC数量明显减少。 利用IL-34-/-小鼠构建银屑病模型，发现小鼠的表型和野生型小鼠无异[11]，这说明了表皮层定居的LC在银屑病的过程中几乎不发挥作用。即便如此，在白色念珠菌感染的小鼠模型中，定居型朗格汉斯细胞对病原的提呈作用是Th17细胞极化必不可少的条件[12]。

Singh及其同事[13]的研究发现，除了在胚胎发育时期就定居于皮肤表皮层的LC之外，在炎性环境下，还存在着由单核细胞分化而来的LC，这群细胞表面表达更高的MHCⅡ分子(被称为是MHCⅡ++的LC)。利用白喉毒素(Diphtheria toxin,DT)诱导敲除Lan-DTR小鼠(Langerin特征性地表达于LC)中的定居型LC之后，通过连续皮下注射IL-23构建小鼠银屑病模型，发现LC敲除小鼠包括皮肤厚度以及IL-22、IL-17A、IL-17F等细胞因子浓度在内的各种表型和野生型小鼠没有显著差异。但是在注射IL-23构建银屑病模型的同时连续给予DT诱导，也即同时敲除了定居型LC和MHCⅡ++的LC，小鼠的银屑病症状得到缓解，关键细胞因子IL-17及IL-22显著降低。另外，利用anti-Gr1中和抗体删除了Ly6Chi的单核细胞之后，实验组的小鼠的疾病症状缓解，因此说明单核细胞来源的LC在银屑病的发生发展中具有重要作用。

2.2经典树突状细胞 除了炎性的LC外，在银屑病过程中发挥更重要作用的树突状细胞群体是真皮层中的树突状细胞，包括了cDC、moDC以及pDC。

经典树突状细胞(conventional dendritic cells，cDC)，也称为髓系树突状细胞(myeloid dendritic cells，mDC)，他们由经典树突状细胞前体细胞(pre-cDC)分化而来[14]，是在健康状态下皮肤中数量最多的DC群体，在不同组织中所占比例不同，在非淋巴组织中占1%～5%。在小鼠中，cDC可以进一步细分为CD11b+cDC以及CD103+cDC，与之相对应的，在人类中CD1c+cDC和小鼠中的CD11b+cDC行使相似的功能，DC141+DC和CD103+cDC行使相似的功能[15]。这两种亚群的经典DC均能在同种(异体)混合淋巴细胞反应中剧烈地激活T细胞。

CD103+cDC多分布于结缔组织，占cDC群体的20%～30%，往往共表达CD8a，能够将自身抗原交叉提呈给CD8+的细胞毒性T细胞。它的发育依赖于多种转录因子，包括了DNA结合抑制因子2(Inhibitor of DNA binding 2，Id2)、干扰素调节因子8(Interferon regulatory factor，IRF8)、碱性亮氨酸拉链转录因子ATF样蛋白3(Basic leucine zipper ATF-like 3 transcription factor，BATF3)，任意一种基因敲除都会导致CD103+cDC的发育缺陷，但是不会影响到CD11b+cDC的发育[10]。CD103+cDC在被活化时更倾向于分泌IL-12[16]，促进Th1细胞的极化，分泌伽马干扰素(Interferon-γ,IFN-γ)。IFN-γ在银屑病发展过程中的作用也是多种多样的，有研究者在银屑病患者的非皮损部位皮下单次注射IFN-γ，24 h之后取皮肤穿刺，发现其中包括IL-23、IL-1、TNF-α及诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)在内的多种促炎细胞因子水平明显上升[17]。因此，在IL-23及IL-17在银屑病中的作用被阐明之前，银屑病一直是被认为是由TNF-α、IL-12及IFN-γ所介导的炎症反应。2016年Kulig等[18]发现，在IL-12 p35敲除或者IL-12 Rb2敲除的小鼠中，疾病症状要轻于野生型小鼠。这可能是由于IL-12和IL-23共享IL-12 p40亚基，在敲除了IL-12 p40亚基之后同时影响了IL-12和IL-23信号通路，而IL-23的作用大于IL-12的作用，因此才会出现这样的结果。另外，在白色念珠菌感染模型中，CD103+cDC还能同时抑制LC对Th17的极化[19]。

CD11b+cDC是正常生理状态下皮肤中数目最多的树突状细胞群体，由于表型相似，其中可能还混杂着部分的moDC及巨噬细胞[15]。它能被多种细胞因子所活化，包括：角化细胞分泌的IL-6、IL-1β、TNF-α，pDC分泌的IFN-α，moDC分泌的iNOS、TNF-α、IL-1β、IL-6。在银屑病过程中，活化的CD11b+cDC是IL-23的主要来源。Christian Wohn及其同事[20]利用IL-23 p19全身性敲除的小鼠，通过体外连续涂抹咪喹莫特构建小鼠的银屑病模型之后发现，缺失了IL-23 p19后，小鼠的银屑病症状明显缓解，同时皮肤局部关键细胞因子的分泌水平明显低于野生型模型小鼠，且与对照组无异。他们进一步利用流式细胞术对炎症部位的细胞进行表型鉴定，发现IL23 p19主要是由Langerin阴性的cDC(即CD11b+的 cDC)所分泌的。

IL-23与γδT细胞及ILC3细胞表面的受体(IL-12R β1/IL23R异二聚体)结合，信号被激活后Tyk2与IL-12R β1结合，Jak2与IL-23R结合，之后该复合物磷酸化STAT3二聚体，磷酸化的STAT3入核调控rorct、il17a、il17f、il22等基因表达[21]。Chang等[22]发现，用冈田酸(Okadaic acid)处理抑制PP2A(Protein phosphatase 2A)这种蛋白磷酸酶活性或者通过小RNA干扰PP2A的催化亚基活性之后，DC能够产生更多的IL-23而IL-12的表达不受影响。这也就说明了PP2A对IL-23的抑制作用。PP2A通过与IKKβ结合，抑制了IKKβ的磷酸化，IKBα的降解也被抑制，NF-κB也保持抑制状态，IL-23 p19不能被有效活化，最终实现对IL-23 p19的负向调控。

由于IL-23在银屑病中的重要作用，多种针对IL-23的中和抗体已经进入临床试验或者应用，强生药业的Ustekinumab在2009年获准在欧洲、加拿大以及美国用于治疗斑块型银屑病，默克公司的Tildrakizumab已进入临床3期试验。

2.3浆细胞样树突状细胞 浆细胞样树突状细胞(plasmacytoid dendritic cells，pDC)由骨髓中的树突状细胞共同前体细胞(common DC precursors)分化而来，在正常的皮肤组织中几乎检测不到，Frank O.Nestle及其同事发现在银屑病病人的血液及皮损部位中，pDC有明显的聚集[23]。他们将银屑病病人的非皮损部位皮肤移植到AGR-/-这种T细胞B细胞缺陷小鼠构建银屑病模型发现，pDC主要是在银屑病的早期通过分泌干扰素α(IFN-α)来发挥作用，疾病后期IFN-α的表达水平趋于正常。同时他们发现，在银屑病过程早期的IFN-α大约95%是来自于pDC。另外一个研究小组利用他莫昔芬诱导条件性双敲除Jun及JunB(Junf/fJunBf/fK5cre-ERT)这种银屑病模型小鼠和白喉毒素诱导敲除pDC的小鼠(BDCA2-DTR)进行杂交，发现在用他莫昔芬诱导小鼠银屑病之前用白喉毒素诱导敲除pDC，小鼠的银屑病症状明显比野生型小鼠轻；但是用他莫昔芬诱导小鼠银屑病之后再用白喉毒素诱导敲除pDC，对疾病的维持与对照组无异[24]，这也就说明了pDC参与了银屑病的启动，但对症状的维持的作用似乎不大。Garzorz等[25]在人类志愿者的表皮涂抹咪喹莫特软膏，同样也模拟出了和小鼠模型类似的症状，是通过激活pDC表面的TLR7/8途径发挥作用。

后续研究发现，在疾病早期启动阶段，角化细胞受到外界刺激之后不仅会分泌诸如TNF-α等促炎细胞因子，而且会发生凋亡或者坏死或者死亡，随后细胞内容物释放，其中包括了自身DNA及RNA，同时角化细胞会释放阳离子抗菌肽，诸如LL37(CAP-18 for cathelicidin antimicrobial peptide)，hBD2(human Beta-defensin 2)，hBD3(human Beta-defensin 3)等[26]，LL-37与DNA及RNA结合[27,28]，形成复合物。DNA-LL37复合物被pDC内吞，通过TLR9依赖的信号通路激活IFN-α的分泌；RNA-LL37复合物被pDC内吞，通过TLR7依赖的途径激活IFN-α的分泌，IFN-α不仅能够促进Th1细胞分化，还能够作用于未成熟cDC，如前文所述，经典DC被激活之后分泌IL-12/23。因此，pDC的主要作用是在银屑病发生的早期阶段通过识别自身核酸，并且通过TLR7/9信号通路招募MyD88磷酸化IRF7，随后磷酸化的IRF7入核调控Ifna的表达[29]。在非疾病条件下，pDC对细胞坏死或者凋亡所释放的DNA/RNA处于耐受状态，仅当核酸与LL37等抗菌肽结合时才能行使其功能。但是，在2013年Wohn[20]及其同事发现，利用咪喹莫特软膏对IFN-α受体敲除的小鼠构建银屑病模型，小鼠的表型与野生型对照组无异。这可能是由于两个课题组利用不同的小鼠模型所导致，患者皮肤移植模型更能体现人类在发病过程中的实际情况。另外，也有可能是由于pDC所分泌的IFN-α只是疾病初始过程中的一个环节，并非决定性因素。

维生素D被应用于中等严重程度银屑病的治疗，这是由于相比较于cDC，pDC表面表达更高的维生素D受体[30]，同时表达维生素D代谢酶Cyp27B1和Cyp24A1。维生素D处理之后的DC表达更低的MHCⅡ和共刺激分子CD80、CD86和CD40L，在分泌IL-10的同时能降低IL-12的产生[31]。最终抑制T细胞的增殖和IFN-γ和IL-17的分泌。

2.4单核细胞来源树突状细胞 单核细胞来源树突状细胞(monocyte-derived dendritic cells，moDC)，在细菌感染模型中也被称为分泌肿瘤坏死因子及诱导型一氧化氮合酶的树突状细胞[32](TNF and iNOS-producing DC，TipDC)，由Ly6C+的单核细胞分化而来，也是一类在正常生理情况下皮肤中很少存在DC群体，在疾病状态下大量聚集，数量大约上升30倍[33]。moDC与CD11b+cDC具有比较相似的表型，它们都是CD11chi，CD11b+，MHCⅡhi，不同的是moDC同时表达巨噬细胞的表面标记分子CX3CR1。在机体受到感染或者炎症条件下，角化细胞分泌的CCL20不仅能招募γδT细胞到炎症部位分泌IL-17和IL-22，还能招募CCR6+的moDC[13,34]。这也就意味着这群DC的作用与其他DC群体有着明显的不同，即moDC是在炎症发生之后维持炎症反应，而不是像pDC，cDC一样参与炎症反应的启动。在皮下注射IL-23的小鼠银屑病模型中，通过使用anti-GR1中和抗体删除单核细胞或者使用anti-Ly6G中和抗体删除中性粒细胞，发现删除中性粒细胞对小鼠的症状没有显著的影响，但是当删除了moDC的前体-单核细胞之后，与对照组相比，小鼠耳朵的厚度增长更小，炎性细胞因子分泌更低，疾病的严重程度更轻[13]。说明了moDC对于维持银屑病症状具有重要作用。

除此之外，moDC和pDC一样，能够识别自身RNA-LL37复合物，不同的是它所分泌的促炎细胞因子主要是TNF-α和IL-6而非IFN-α[28]。CCR7能够控制DC向淋巴结的迁移[35]，但是在使用CCR7-/-小鼠构建的银屑病模型中，moDC的没有发生明显变化[13]，因此银屑病过程中moDC可能仅在皮肤局部通过分泌IL-1β和TNF来发挥作用，而不需要发生迁移。在小鼠的哮喘模型中，用屋尘螨刺激之后，FcεRI+的moDC能将抗原提呈给Th2细胞，诱导Th2反应[36]。moDC还能够在非淋巴器官中直接激活记忆性T细胞[37]。

3 总结

DC由于其强大的抗原提呈功能，不仅能激活记忆性T细胞和细胞毒性T细胞，还能激活naïve T细胞来起始获得性免疫。正是由于其强大的功能，因此当DC被异常活化时往往会引发机体的炎症，严重时会发展成为疾病。在银屑病中，不同的DC亚群具有不同的功能，pDC识别自身核酸-LL37复合物激活TLR7/9信号通路分泌IFN-α；炎性条件下由单核细胞分化而来的MHCⅡ++LC及moDC主要通过分泌IL-1β及肿瘤坏死因子参与炎症反应，同时moDC还通过识别自身RNA通过TLR7途径发挥作用；cDC被促炎细胞因子或者病原所激活，其中CD103+cDC主要分泌IL-12，CD11b+cDC主要分泌IL-23，这两种细胞因子共享IL23 p40亚基，均能促进naïve T细胞的极化。虽然针对DC在银屑病中作用的研究已日趋完善，针对各种异常分泌的细胞因子的中和抗体也被运用于临床治疗，但是是否存在其他的DC亚群同样会影响银屑病的进程，如何有效避免树突状细胞的异常活化以及如何调控关键细胞因子的表达，这些都有待进一步的研究去探索。

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