IGF—1生成试验在ISS患儿生长激素治疗前的疗效评估

黎娟娟+但扬华+胡华燕

【摘要】 目的：探討IGF-1生成试验在ISS患儿生长激素治疗前的疗效评估，以期为ISS患儿的治疗提供一定的理论依据。方法：选取2012年1月-2015年1月期间于本院经左旋多巴激发试验及精氨酸激发试验诊断为ISS及GHD的青春期前患儿共80例，其中ISS患儿50例，GHD患儿30例。对50例ISS患儿进行IGF-1生成试验，根据IGF-1结果，将IGF-1增长2倍及以上者分为ISS-A组（30例），增长不足2倍者分为ISS-B组（20例）。将30例GHD设为GHD组。对三组患者均予以重组人生长激素治疗

2年，比较三组患者的疗效。结果：治疗后，第一年三组患儿增加的平均身高比较差异无统计学意义（P>0.05）；第二年ISS-A组与GHD组患儿增加的平均身高分别为（9.12±1.58）、（9.23±1.66）cm，明显高于ISS-B组（7.18±1.43）cm，比较差异有统计学意义（P<0.05），ISS-A组与GHD组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。ISS-A组与GHD组的身高SDS分别为（-2.11±0.28）、（-2.06±0.31），明显高于ISS-B组（-2.45±0.39），比较差异有统计学意义（P<0.05），ISS-A组与GHD组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。ISS-A组与GHD组的IGF-1水平分别为（328.64±58.47）、（332.59±60.83）ng/mL，明显高于ISS-B组（279.83±50.63）ng/mL，比较差异有统计学意义（P<0.05），ISS-A组与GHD组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。三组患者的BMI及IGFBP-3水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：重组人生长激素治疗IGF-1生成试验中IGF-1增长2倍及以上患儿的临床疗效与GHD患儿差异不明显，但显著优于IGF-1增长不足2倍的患儿，故IGF-1生成试验在ISS患儿生长激素治疗前的疗效评估中具有重要意义。

【关键词】 IGF-1生成试验； ISS患儿； GHD患儿； 治疗前； 评估

【Abstract】 Objective：To evaluate the efficacy of IGF-1 production in the treatment of children with ISS before growth hormone therapy，with a view to provide a theoretical basis for the treatment of children with ISS.Method：A total of 80 children with pre-puberty were diagnosed by Levodopa challenge and Arginine challenge in our hospital from January 2012 to January 2015. Of these，50 children with ISS were given IGF-1 production，according to IGF-1 results，IGF-1 increased by 2 times and above were divided into ISS-A group of 30 cases，less than 2 times the growth of children with IGF-1 divided into ISS-B group of 20 cases.30 cases of GHD set to GHD group.Three groups of patients were treated with recombinant human growth hormone for 2 years，the efficacy of three groups were compared.Result：The average height of the children in the first year of three groups were not statistically significant differences（P>0.05）.In the second year，the average height of ISS-A group and ISS-B group were respectively （9.12±1.58） and （9.23±1.66）cm，significantly higher than that of ISS-B group （7.18±1.43）cm，the differences were statistically significant（P<0.05），there was no significant difference between ISS-A group and GHD group（P>0.05）.The standard deviation of mean height of ISS-A group and GHD group were respectively （-2.11±0.28），（-2.06±0.31），which were significantly higher than that of ISS-B group （-2.45±0.39），the differences were statistically significant（P<0.05）.Between ISS-A group and GHD group there was no significant difference（P>0.05）.The levels of IGF-1 in ISS-A group and GHD group were respectively （328.64±58.47） and （332.59±60.83）ng/mL，which was significantly higher than that of ISS-B group（P<0.05），there was no significant difference between ISS-A group and GHD group（P>0.05）.There were no significant differences in BMI and IGFBP-3 levels of three groups （P>0.05）.Conclusion：The clinical efficacy of recombinant human growth hormone in IGF-1 production of patients with growth IGF-1 production test 2 times and above compared with GHD children are not obvious，but significantly better than the IGF-1 growth of less than 2 times，so it has important significance to the IGF-1 generation test in ISS children with growth hormone therapy before the assessment of curative effect.endprint

【Key words】 IGF-1 production test； ISS children； GHD children； Before treatment； Assessment

First-authors address：Jiujiang City Maternal and Child Health Hospital，Jiujiang 332000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.34.003

胰岛素样生长因子-1（IGF-1）是一种介导生长激素（GH），为促进人体生长的重要物质[1]。其直接作用在GH受体上，并诱导其合成，而GH的分泌情况会受到IGF-1的影响[2-3]。IGF-1生成试验的主要机制为：通过借助外源性的GH对外周靶细胞产生一定的刺激作用，从而促进IGF-1的分泌，同时根据发生反应的情况对GH产生的刺激效应进行相关的评价[4-5]。IGF-1生成试验最早应用于完全性生长激素不敏感（GHI）即Laron综合征的诊断，目前常将其用于生长激素（GH）敏感性的评估[6]。本研究以ISS及GHD患儿为研究对象，探讨IGF-1生成试验在ISS患儿生长激素治疗前的疗效评估，以期为ISS患儿的治疗提供一定的理论依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取在2012年1月-2015年1月期间于本院经左旋多巴激发试验与胰岛素低血糖激发试验诊断为ISS及GHD的青春期前患儿共80例，其中ISS患儿50例，GHD患儿30例。对50例ISS患儿进行IGF-1生成试验，根据IGF-1结果，将IGF-1增长2倍及以上者分为ISS-A组（30例），增长不足2倍者分为ISS-B组（20例），将30例GHD设为GHD组。所有的患儿均无系统性疾病或综合征、染色体异常等可以导致生长受限的疾病。本研究已通过本院伦理委员会审批，且取得了所有患儿家属的知情同意，签署了知情同意书。

1.2 诊断标准 （1）ISS诊断标准：身高比正常儿童低3个百分数以下或-2SD以下，但GH激发试验的结果处于正常范围。（2）GHD诊断标准：身高比正常儿童低3个百分数以下或-2SD以下，并且在生长激素（GH）激发试验中，血清GH峰值不足10 ng/mL。

1.3 方法

1.3.1 药物激发试验 试验前一夜禁食，于第2天清晨空腹采集约2 mL外周静脉血，将血清分离之后测定IGF-1，在之后的2 d均于空腹状态下进行药物激发GH释放试验，采用左旋多巴以及精氨酸激发。左旋多巴激发试验的主要步骤为：按10 mg/kg剂量给患儿服用左旋多巴，在服药前以及服药后的30、60、90、120 min各采集一次外周静脉血，进行血清分离后测定GH。胰岛素低血糖激发试验的主要步骤为：让患者空腹过夜，于第2天清晨静脉注射普通胰岛素0.1 U/kg，注射前及注射后30、60、90、120 min分别测定血浆血糖及生长激素水平[7]。

1.3.2 IGF-1生成试验 进行完药物激发试验之后，连续4 d下午16：00-19：00对所有患儿进行皮下注射国产重组生长激素（rhGH），剂量为

0.3 U/（kg·d），在试验结束后的次日（即第5天）清晨再次采集外周静脉血，进行血清分离后测定IGF-1。

1.3.3 检测方法 治疗前后，均测量三组患儿的身高、体重、骨龄，计算出患儿的身高均值标准差积分（SDS）以及体重指数（BMI）；并于清晨空腹采集患儿的外周静脉血约5 mL，采用酶联免疫法（ELISA）检测患儿血清中的IGF-1以及胰岛素样生长因子结合蛋白-3（IGFBP-3）。IGF-1及IGFBP-3试剂盒均购自美国DSL公司，检测操作步骤严格按照说明书进行。

1.3.4 治疗方案 三组患儿均予以安徽安科生物工程股份有限公司生产的注射用国产rhGH进行治疗，其中GHD组患儿予以生长激素0.1 U/（kg·d），ISS-A組及ISS-B组患儿予以生长激素0.15 U/（kg·d），分别治疗2年。治疗期间让所有患儿保持充足的睡眠，适当补充钙剂、锌剂，增加营养，加强体育锻炼等一般治疗。

1.4 统计学处理 使用SPSS 20.0统计学软件进行分析，计量资料采用（x±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料采用率（%）表示，组间比较采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患儿治疗前各项指标比较 治疗前，三组患儿的性别构成比（男∶女）、年龄、骨龄、身高、身高SDS、体重、BMI、IGF-1、IGFBP-3水平比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 三组患儿治疗后各项指标比较 治疗后，第一年三组患儿增加的平均身高比较差异无统计学意义（P>0.05）；第二年ISS-A组与GHD组患儿增加的平均身高明显高于ISS-B组，比较差异有统计学意义（P<0.05），ISS-A组与GHD组比较差异无统计学意义（P>0.05）。ISS-A组与GHD组的身高SDS明显高于ISS-B组，比较差异有统计学意义（P<0.05），ISS-A组与GHD组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。ISS-A组与GHD组的IGF-1水平明显高于ISS-B组，比较差异有统计学意义（P<0.05），ISS-A组与GHD组比较差异无统计学意义（P>0.05）。三组患者的BMI及IGFBP-3水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

3 讨论

IGF-1是一种多肽类生长因子，可以介导GH，促进机体的生长，在其作用下，软骨细胞发生有丝分裂，从而产生了生长效应[8]。人体血清中存在的IGF-1大部分由肝脏合成，其在血清中的水平会受到各种各样因素的影响，以GH对其的影响最大。肝脏中的GH在结合GH后，将分泌出IGF-1，通过负反馈作用，IGF-1又将抑制GH的分泌[9]。GHD患儿IGF-1水平的降低主要是由于GH水平的降低所致。胰岛素样生长因子-1（IGF-1）生成试验主要是通过外源性添加生长激素（GH），对外周靶细胞产生刺激作用，从而促进IGF-1的分泌，再通过测定IGF-1的水平来判断GH-IGF-1轴的功能，进而对生长障碍患儿的受体或受体后通路状态进行评估[10]。相关研究发现，IGF-1生成试验可以检测GH受体的功能，在进行皮下注射rhGH后，正常人血清中的IGF-1水平通常会升高3倍及以上[11]。endprint

1985年美国FDA就已经批准rhGH上市销售，自此以后rhHG就被广泛地用于治疗儿童矮小症，并且具有良好的临床疗效[12]。根据目前的研究结果显示，ISS与GHD具有不同的致病机制，ISS是因为机体对GH的敏感性降低而使得机体内GH水平稍降低或正常，而GHD则是由于各种因素导致体内的GH水平显著降低，从而限制了生长发育[13]。目前国内外关于rhGH治疗ISS及GHD临床疗效比较的研究并不多，有国外学者通过对ISS及GHD患儿进行rhGH治疗后发现，其可以明显提高GHD患儿的身高均值标准差积分[14]。在另一项研究结果中，与GHD患儿比较，rhGH可明显提高ISS患儿成年后的身高[15]。也有研究结果证实，对于ISS及GHD患儿而言，rhGH确是一种安全、有效的治疗方案[16]。Lanes等[17]等探讨了rhGH治疗ISS及GHD的安全性后证实，rhGH确实是一种安全的治疗方法。

ISS的病因具有特异性，在进行rhGH治疗后患儿最终身高的改善程度具有较大的差异性，因此预测rhGH的促生长疗效具有重要的意义[18]。在本研究中，提前进行IGF-1生成试验对ISS患儿进行分组治疗后发现，IGF-1增长2倍以上患儿增加的平均身高、身高均值标准差积分、IGF-1均明显优于IGF增长不足2倍的患儿。本研究结果说明，对于在IGF-1生成试验中IGF-1反应水平较高的患儿，其体内的IGF-1会对外源性的GH起反应，故在进行rhGH治疗后具有良好的临床疗效，与Smyczynska等[19]研究结果基本相符，说明在使用rhGH进行治疗中，IGF-1生成试验具有一定的预测价值。本研究结果还说明部分ISS的患儿可能存在GH-IGF轴功能异常情况，也证实IGF-1生成试验可以为ISS患儿的鉴别诊断提供很好的参考价值。但Cohen等[20]却认为目前还未建立ISS患儿开始rhGH治疗的具体时间以及公认的IGF-1试验的相关标准，故不能将IGF-1生成试验作为独立预测rhGH治疗效果的指标。有相关研究认为可以将瘦素水平、GH受体基因能与IGF-1生成试验联合预测rhGH的治疗效果，增加其敏感度[21]。

综上所述，重组人生长激素治疗IGF-1生成试验中IGF-1增长2倍及以上患儿的临床疗效与GHD患儿差异不明显，但显著优于IGF-1增长不足2倍的患儿，故IGF-1生成试验在ISS患儿生长激素治疗前的疗效评估中具有重要意义。

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（收稿日期：2017-07-26） （本文编辑：周亚杰）endprint