巨细胞心肌炎研究进展

张成双 姜雅秋 王 伟 邵望舒

(吉林大学第一医院心血管疾病诊疗中心，吉林 长春 130021)

巨细胞心肌炎(GCM)是一种罕见且迅速进展的心肌炎症病变，多发于既往健康的青壮年，病因不明，通常可出现进行性心力衰竭、难治性室性心律失常、传导系统异常等，死亡率高，早期诊断极其重要。本文对GCM研究进展进行综述。

1 发现及命名

Saltykow〔1〕首次报道了一种以巨细胞广泛浸润及心肌坏死为主要特征的致命性心肌炎。Jonas〔2〕记录了5个典型病例，心肌细胞和其他组织参与了肉芽肿形成，可见巨细胞、单核细胞浸润及灶状坏死。Magner〔3〕指出，巨细胞在单核细胞和增殖的成纤维细胞浸润的心肌中广泛存在。20世纪50年代末，GCM和心脏结节病被组合在一起，GCM和肉芽肿性心肌炎两个术语被作者交替使用，用来描述存在多核巨细胞的心肌疾病〔4〕。自20世纪60年代后期以来，大多数出版物将具有良好肉芽肿形成的心脏结节病与无肉芽肿性炎症浸润的GCM区分开来〔5〕。

2 流行病学

GCM的发病率很低，主要来源于尸检研究。印度尸检病例报道GCM的发病率为0.051%〔6〕。英国〔7〕和日本〔8〕尸检报告的发生率分别为0.023%和0.007%。GCM通常会影响到原本健康的年轻人和中年人。在一个大型多中心的GCM病例(n=63)中，出现症状时患者年龄16～69岁，平均年龄为42.6岁，男性发病率略高(52%)〔9〕。据报道，年龄最大的病例是88岁〔10〕，最小的是1个月大的婴儿〔11〕。

3 病因及发病机制

病毒感染可能偶尔引发GCM。单例病例报告显示，人类疱疹病毒〔12〕、柯萨奇病毒B2型〔13〕和细小病毒B-19〔14〕感染可能在GCM中起作用。GCM也可能是由许多不同因素引起的自身免疫反应，高达20%的GCM病例发生在有自身免疫性疾病的患者身上，包括炎症性肠病。

GCM是由T淋巴细胞介导的自身免疫反应，与体内出现大量心肌自身抗体有关。辅助性T淋巴细胞(Th)17是一种新发现的、不同于Th1和Th2的T细胞亚群，介导自身免疫，有研究表明，免疫性心肌炎的发病过程中有Th17的激活。此外，心肌反应性自身抗体可与心肌细胞钙通道交叉反应，影响细胞内外钙含量，导致心肌损害〔15〕。在人类和实验动物模型中，免疫抑制药物可以延缓疾病的发展。在实验鼠模型中，环孢霉素(一种抑制激活T细胞的信号转导的免疫抑制剂)和抗α/βT细胞受体抗体都被证明可以阻止GCM的发展〔16，17〕。在人类中，长期的免疫抑制方案可导致部分临床缓解，可延长移植存活时间超过19年〔18〕。

遗传因素影响了GCM的易感性，Shioji等〔19〕研究了5种因心肌肌凝蛋白引起心肌炎大鼠组织相容性。桥粒蛋白的改变也可能在GCM的发病机制中起作用，特别是在心律失常的发病机制中〔20〕。在GCM患者中发现盘状球蛋白减少，而在淋巴细胞性心肌炎和对照组织中表达正常。白细胞介素(IL)-9、IL-12、IL-4和干扰素(INF)γ，与非肉芽肿性炎症有关，对盘状球蛋白分布没有明显影响。而IL-17和肿瘤坏死因子(TNF)α都被认为是调节肉芽肿性心肌炎的细胞因子，在心肌细胞交界处引起了明显的盘状球蛋白信号的减少。性别差异可能在GCM中起作用。Fairweather等〔21〕研究表明，睾丸激素可以通过可溶性ST2来诱发心肌炎，包括GCM。雄性鼠体内可溶性ST2水平比雌性高，其水平与更差的心功能及更严重的心肌炎相一致。

4 临床表现

心力衰竭是大多数病例的普遍症状(75%)。尽管CCM获得了最佳治疗，但往往会进展到死亡或心脏移植〔22〕。其他常见的严重临床表现包括室性心动过速、急性心肌梗死和完全心脏传导阻滞〔23〕。不到10%的患者心力衰竭的症状进展缓慢〔22〕。

5 辅助检查

5.1心电图 GCM患者几乎可以出现所有类型的异常心电图改变，常见的有ST-T改变、异位心律、传导阻滞及心室扩大表现，常规心电图检查则是协助诊断GCM的重要依据之一。

5.2血清学检查 多数GCM患者心肌酶谱检测、肌钙蛋白I或 T、血浆脑钠素(BNP)及氨基末端BNP前体(NT-proBNP)、C 反应蛋白、红细胞沉降率可见明显升高，另外巨细胞病毒、抗心肌抗体、细胞因子等筛查对诊断该病有一定特异性，这些血清学检测是诊断心肌炎最为重要的临床依据。

5.3超声心动图 急性GCM患者的典型心电图包括室壁增厚、左心室扩大和左心室收缩功能减弱，随着病情的发展，左心室通常会扩大，左心室收缩功能进一步恶化，甚至会在几天内恶化。右心室功能减弱常在左心室功能恶化后出现〔24〕。节段壁运动异常可以模拟心肌梗死。通常心肌炎的超声心动图表现是非特异性的，但可通过其评估左心室的功能来排除引起心力衰竭的其他原因，像瓣膜性、先天性及淀粉样心肌病。另外超声心动图也可有助于鉴别爆发性心肌炎和急性心肌炎〔25〕：爆发性心肌炎通常表现为近似正常的左心室舒张末径、室间隔厚度增加及急性心肌水肿，而急性心肌炎患者左心室舒张末径明显扩大。

5.4心脏核磁 心脏磁共振成像由于其高准确性、可重复性、无创性等优点已逐渐成为心肌炎诊断中高灵敏度和特异性的工具，有助于鉴别急性与慢性心肌炎及心肌梗死。另外由于其对心肌炎诊断的高特异性，心脏核磁还可对心内膜活检进行组织定位。多数患者由于病情不稳定不能进行心脏核磁检查，所以心脏核磁对GCM的诊断数据是有限的，因此早期有GCM临床表现的患者需要进行心肌组织诊断。

5.5心内膜心肌活检(EMB) 2007年美国心脏病协会(AHA)等联合制订了EMB在心血管疾病中应用的评估指南，其中提及有巨细胞病毒性心肌炎的常见临床表现案例应接受EMB，为Ⅰ类推荐(有证据或共识认为有益、有用及有效)：疑诊心肌炎，合并不能解释的、新发生的心力衰竭，持续时间>2 w而<3个月，伴有左心扩大、室性心律失常或房室传导阻滞(二度Ⅱ型及三度)，常规治疗1～2 w仍无效果者〔9〕。GCM典型的组织病理特征是显著的肌细胞坏死及由大量的T淋巴细胞、多核巨细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞组成的多病灶或弥散性的炎症细胞浸润，可能没有显著的肉芽肿形成〔10〕。心内膜心肌活检对诊断GCM有较高的敏感性，由于心内膜弥漫性受累，在早期出现症状的GCM患者中，敏感度达82%～85%〔26〕。由于EMB存在假阴性，需要重复进行活检。据报道，在重复的活组织检查中，EMB探测GCM的灵敏度从68%增加到93%〔27〕。EMB是一种侵入性的有创检查，在成人中有1/1 000的死亡及1/2 450的穿孔风险，因此，风险和成本必须与早期治疗的潜在效益相权衡〔28〕。

6 鉴别诊断

根据GCM的主要特征，主要的鉴别诊断包括含有巨细胞的心肌损害如感染性疾病，全身肉芽肿病变和异物巨细胞反应等〔29〕。EMB很难将GCM与心脏结节病与淋巴细胞性心肌炎区分开来。在GCM中，巨细胞通常位于炎症的边缘，嗜酸性粒细胞更为常见，而心脏结节病的特点是非干酪样肉芽肿，巨细胞通常位于卵泡肉芽肿的中心，纤维化更为常见〔22〕。组织学上，淋巴细胞性心肌炎和GCM均显示心肌淋巴细胞浸润与相关的心肌细胞坏死。欧洲心脏病学协会定义了EMB诊断急性心肌炎的标准：白细胞≥14个/mm2、CD3+T淋巴细胞≥7个/mm2，且至少4个单核细胞〔30〕。GCM通常因其典型的巨细胞未出现在样本中而被误诊为淋巴细胞性心肌炎，因此反复的心肌活检或多点取材很有必要。

7 治疗和预后

对伴有心力衰竭症状的GCM患者，可按标准抗心力衰竭方案进行治疗，包括利尿剂和血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或血管紧张素受体Ⅱ阻滞剂。β受体阻滞剂在急性心力衰竭中应谨慎使用，由于GCM有发生传导阻滞的风险应避免使用地高辛治疗，而胺碘胺可能对治疗室性心动过速有帮助。如果没有适当的免疫抑制治疗，从GCM症状开始到死亡或移植的中位生存期仅为3个月〔9〕。采用适当的免疫抑制疗法，5年生存率从52%升高到72%〔18，27〕。据报道包含环孢霉素在内的2或3种药物的治疗方案在2/3的患者中会导致部分的临床缓解〔27〕。经过长期的免疫抑制治疗病人仍有可能发展为室性心律失常，并且可能需要植入心律转复除颤器，此后需长时间持续免疫抑制治疗，因为如果免疫抑制疗法逐渐减少或终止，GCM可以在诊断后的8年内复发〔18〕。对于那些对免疫抑制治疗反应迟钝的患者，机械循环支持装置如左心室辅助装置、双心室辅助装置、人工心脏及体外膜肺氧合可以作为恢复或移植的桥梁〔29〕，已有多例病例报道其在GCM中成功运用。目前认为心脏移植仍是GCM的最终治疗方法，其移植后存活率与其他原因接受心脏移植手术的患者相似〔29〕。然而，GCM在大约25%的移植心脏中复发〔9，29〕。尽管如此，GCM复发的可能性不应该是移植的一个控制因素。

综上，病毒性心肌炎易出现心力衰竭并可发展成扩张型心肌病，尽管GCM罕见，但在所有不明原因的扩张型心肌病病例中都应被考虑，尤其是在年轻人中。阴性的心内膜心肌活检不应该排除本病诊断，非侵入性检测如心脏核磁可能对诊断或EMB有引导作用。GCM早期诊断是关键，有针对性的免疫抑制治疗可能会显著改变临床病程。尽管GCM在联合免疫抑制方面的前景看起来比一般情况下更有利，但我们对GCM的认识仍然存在很多不足。

1Saltykow S.Über diffuse myokarditis〔J〕.Virch Arch Für Patholgische Anatomie Und Physiologie Und Für Klinische Medizin，1905；182(1)：1-39.

2Jonas AF.Granulomatous myocarditis〔J〕.Bull Johns Hopkins Hospital，1939；15：749-56.

3Magner DA. Case of fatal subacute myocarditis of unknown etiology〔J〕.Am J Med Sci，1939；198(2):246-52.

4Palmer HP，Michael IE.Giant-cell myocarditis with multiple organ involvement〔J〕.Arch Int Med，1965；116(3)：444-7.

5Tesluk H.Giant cell versus granulomatous myocarditis〔J〕.Am J Clin Pathol，1956；26(11)：1326-33.

6Vaideeswar P，Cooper LT.Giant cell myocarditis：clinical and pathological features in an Indian population〔J〕.Cardiovasc Pathol，2013；22(1)：70-4.

7Whitehead R.Isolated myocarditis〔J〕.Br Heart J，1965；27(2)：220-30.

8Wakafuji S，Okada R.Twenty year autopsy statistics of myocarditis incidence in Japan〔J〕.Jpsn Circ J，1986；50(12)：1288-93.

9Cooper LT，Berry GJ，Shabetai R.Idiopathic giant-cell myocarditis：natural history and treatment〔J〕.N Engl J Med，1997；336(26)：1860-6.

10Davies MJ，Pomerance A，Teare RD.Idiopathic giant cell myocarditis--a distinctive clinico-pathological entity〔J〕.Br Heart J，1975；37(2)：192-5.

11ÖzdemirKara D，Pehlivan S，Türkkan D，etal.Idiopathic giant cell myocarditis in a newborn：case report〔J〕.Turkish J Pediatrics，2016；58(4)：429-31.

12Drut RM，Drut R.Giant-cell myocarditis in a newborn with congenital herpes simplex virus (HSV) infection：an immunohistochemical study on the origin of the giant cells〔J〕.Pediatric Pathol，1986；6(4)：431-7.

13Meyer T，Grumbach IM，Kreuzer H，etal.Giant cell myocarditis due to coxsackie B2 virus infection〔J〕.Cardiology，1997；88(3)：296-9.

14Dennert R，Schalla S，Suylen RJ，etal.Giant cell myocarditis triggered by a parvovirus B19 infection〔J〕.Int J Cardiol，2009；134(1)：115-6.

15丛 超，郭义山，王 东.病毒性心肌炎发病机制的研究进展〔J〕.医学综述，2017；23(15)：2948-53.

16Zhang S，Kodama M，Hanawa H，etal.Effects of cyclosporine，prednisolone，and aspirin on rat autoimmune giant cell myocarditis〔J〕.J Am Coll Cardiol，1993；21(5)：254-60.

17Hanawa H，Kodama M，Inomata T，etal.Anti-alpha beta T cell receptor antibody prevents the progression of experimental autoimmune myocarditis〔J〕.Clin Exp Immunol，1994；96(3)：470-5.

18Maleszewski JJ，Orellana VM，Hodge DO，etal.Long-term risk of recurrence，morbidity and mortality in giant cell myocarditis〔J〕.Am J Cardiol，2015；115(12)：1733-8.

19Shioji K，Kishimoto C，Nakayama Y，etal.Strain difference in rats with experimental giant cell myocarditis〔J〕.Jpn Circ J，2000；64(4)：283-6.

20Asimaki A，Tandri H，Duffy ER，etal.Altered desmosomal proteins in granulomatous myocarditis and potential pathogenic links to arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy〔J〕.Circ Arrhyth Electrophys，2011；4(5)：743-52.

21Fairweather D，Petri MA，Coronado MJ，etal.Autoimmune heart disease：role of sex hormones and autoantibodies in disease pathogenesis〔J〕.Exp Rev Clin Immunol，2012；8(3)：269-84.

22Okura Y，Dec GW，Hare JM，etal.A clinical and histopathologic comparison of cardiac sarcoidosis and idiopathic giant cell myocarditis〔J〕.J Am Coll Cardiol，2003；41(2)：322-8.

23Ripoll JG，Ratzlaff RA，Menke DM，etal.Hemodynamic transesophageal echocardiography-guided venous-arterial extracorporeal membrane oxygenation support in a case of giant cell myocarditis〔J〕.Case Rep Crit Care，2016；2016：1-6.

24Mendes LA，Dec GW，Picard MH，etal.Right ventricular dysfunction：an independent predictor of adverse outcome in patients with myocarditis〔J〕.Am Heart J，1994；128(2)：301-7.

25Felker GM，Boehmer JP，Hruban RH，etal.Echocardiographic findings in fulminant and acute myocarditis〔J〕.J Am Coll Cardiol，2000；36(1)：227-32.

26Shields RC，Tazelaar HD，Berry GJ，etal.The role of right ventricular endomyocardial biopsy for idiopathic giant cell myocarditis 〔J〕.J Cardiac Fail，2002；8(2)：74-8.

27Kandolin R，Lehtonen J，Salmenkivi K，etal.Diagnosis，treatment，and outcome of giant-cell myocarditis in the era of combined immunosuppression〔J〕.Circ Heart Fail，2013；6(1)：15-22.

28Wu LA，Cooper LT.Potential of the right ventricular endomyocardial biopsy to diagnose and assist in the management of congestive heart failure：insights from recent clinical trials〔J〕.Congest Heart Fail，2004；10(3)：133-9.

29Cooper LT.Giant cell myocarditis：diagnosis and treatment〔J〕.Herz,2000；25(3)：291-8.

30Caforio AL，Pankuweit S，Arbustini E，etal.Current state of knowledge on aetiology，diagnosis，management and therapy of myocarditis：a position statement of the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases〔J〕.Eur Heart J，2013；34(33)：2636-48.