遗传与环境因素对自闭症谱系障碍影响作用研究进展

黄圆媛 朱海娟

自闭症谱系障碍(Autism Spectrum Disorders ,ASD)即广泛性发育障碍，其特征是普遍存在的社会互动中的社会交往障碍、不同程度的言语和非言语交流障碍、显著的刻板行为和兴趣受限[1]。ASD具有一系列的严重和损伤程度，并且常常是造成严重残疾的原因，这使其成为了一个重要的公共卫生问题[2]。作为一组复杂的神经发育疾病，ASD在近年发病率持续上升。美国疾病控制与预防中心自闭症和发育障碍监测(ADDM)网络最新数据显示[3]，大约每59名儿童中就有1名被确诊为ASD。研究者们普遍认为男性发病率高于女性，男女比例在4∶1左右，但女性发病时病征表现较男性更为严重[4]。Turner TN等[5]的研究表明，这可能是由女性ASD与影响神经发育的CTNND2基因的突变导致的。

迄今为止，国内外学者对ASD发病原因和致病机制的探索仍在进行。以往研究者重视对于双生子的研究，发现同卵双生子的患病率高于异卵双生子，以此试图从遗传的角度对ASD做出解释。事实上，遗传并不能完全对ASD的发病做出解释，同卵双生子的共病率未达到百分之百，意味着遗传或有其他因素共同影响了ASD的出现。虽然ASD属于最具遗传性的神经发育障碍之一，但并不是所有的变异都是遗传的，包括拷贝数变异(CNVs)在内的某些基因和染色体的自发突变被认为是影响大脑发育有关的信号通路关键的参与者[6]。目前的研究认为，ASD的发生可能与遗传学和环境因素关系密切。遗传和环境暴露可造成表观遗传改变，通过改变正常的表观遗传标记(如DNA甲基化)，扰乱基因表达的调控，对大脑发育的生物学途径产生负面影响[7]。而环境的定义非常宽泛，包括生物、物理、化学、社会和文化等，几乎涵盖了所有非遗传因素。环境因素可通过影响大脑发育的不同阶段，包括神经管的形成和关闭、细胞分化和迁移以及诸如皮质小体、突触和髓鞘等结构的形成等[8]，影响个体正常的语言和认知发育，引发ASD。

也有很多学者尝试在表观遗传学的角度对ASD进行解释，表观遗传学认为环境因素可通过某种机制改变DNA表达导致ASD的发生；而另一种观点则认为ASD的发生可能与环境中的神经毒性物质有关，个体由于接触神经毒性物质，破坏了神经系统发育过程引起神经发育异常。下面将从环境与遗传影响因素的角度对这些不同观点有关的影响因素研究进展进行具体论述。

1 环境因素

1.1 生物因素

1.1.1 儿童父母年龄及母亲肥胖 Idring S等[9]的研究表明父母年龄的提高均可增加儿童患ASD的风险，但母亲年龄的影响是非线性的，父亲年龄的影响是线性的，且母亲年龄增长对ASD的影响大于父亲年龄增长的影响。Li YM等[10]的研究发现在怀孕期间肥胖的女性其子女患ASD的风险增加。

1.1.2 孕产期疾病、激素与出生间隔时长 妊娠晚期是流感感染影响神经发育的主要阶段，夏季出生和妊娠前3个月母亲的感染是ASD的危险因素[11]。Ornoy A等[12]也发现与ASD有关的妊娠期孕产妇疾病包括妊娠期糖尿病(GDM)、母体感染[即风疹、巨细胞病毒(CMV)]、长时间发热和母体炎症，这些疾病都会引起各种炎症细胞因子的变化。另外有研究发现孕期母体雄激素对后代ASD症状产生具有显著影响，产前暴露于高雄激素的子宫内环境，可能会导致雌性大鼠的ASD行为，而在怀孕期间，母体高雄激素的环境则应被认为是ASD病因的潜在危险因素[13]。Schieve LA等[14]发现，儿童出生间隔时间长短与ASD的发生有关，出生间隔小于18个月或大于59个月的儿童比出生间隔在18～59个月之间的儿童发生ASD的概率更大。

1.2 化学因素

1.2.1 神经毒性物质 2016年的一项研究利用从自动生成的数据库中提取的206个自闭症易感基因(ASG)来分析ASD的基因与环境的相互作用，针对这些基因的内源性激素和传输器也与内分泌紊乱以及与ASD有关的关键传输器(类维生素A、性类固醇、甲状腺素、褪黑素、叶酸、多巴胺和血清素等)以及与病理相关的过程(与氧化应激、炎症或髓鞘相关的化合物)密切相关；在比较毒性基因组学数据库中就相互作用进行查询，结果发现一些针对ASG的化合物毒性作用显著，如杀虫剂、二氧化钛、特雷替诺和阿斯巴甜等为ASD在流行病学和毒理学研究中值得考虑的化合物[15]。此外，重金属特别是汞的甲基化可破坏神经系统，导致脑萎缩[16]。

1.2.2 营养物质 王瑜等[17]的研究表明婴儿6个月前未接受母乳喂养是儿童患ASD的危险因素。Manohar H等[18]的试验显示与正常发育的兄弟姐妹相比，患有ASD的儿童母乳喂养水平较低，纯母乳喂养可为易受伤害的儿童提供保护。Tseng PT等[19]认为母乳喂养(完全或包括额外的补充)可以预防ASD。Surén P等[20]的试验表明在怀孕期间使用产前叶酸补充剂可以降低患ASD的风险。另外维生素D缺乏会影响大脑多巴胺系统的发育，而多巴胺系统在神经分化、大脑成熟和行为管理(包括社会行为)等方面具有重要作用。生活在高纬度、冬季受孕的女性其子女ASD患病率较高，可能与怀孕早期接受的日光照射不足，体内合成的维生素D水平不足导致多巴胺系统紊乱有关。

1.2.3 药物 丙戊酸(VPA)作为一种抗癫痫药物被应用于临床，在怀孕期间接触丙戊酸已经被证明会增加儿童患ASD的风险[21，22]。乙酰氨基酚为常用解热镇痛药物，研究表明孕妇使用乙酰氨基酚与男童患ASD有很大的关系，且产前产妇接触乙酰氨基酚对出生后男童和女童的注意力也产生不良影响，相关程度与接触的频繁程度有关[23]。

2 遗传因素

2.1 ASG及拷贝数变异(CNVs) AutDB数据库(Autism Database) 将ASG分为综合征类(Syndromic)、非综合征罕见类(Rare)、 遗传关联分析发现的低风险类(Association)和未经实验验证的功能候选类(Functional)。来自AutDB的最新统计数据显示，截止到2017年12月收录ASG 990个，拷贝数变异2 225个,见图1[24]。一些综合征患者临床表现ASD症状，其致病基因已得到鉴定，如脆性X综合征和Rett综合征，分别由FMR1和MECP2突变所致。在非综合征型ASD患者中最早发现的突变基因是Neuroligin(NLGN3和NLGN4)。CNVs属于基因的结构性变异，指由于缺失、插入或基因重排导致了遗传物质的丢失或增加，从而影响了基因的表达。Merikangas AK等[25]的研究结果表明，CNVs可能对ASD的特定成分和严重程度均造成了一定的影响，CNVs也可能与其他遗传风险因素结合在一起，从而影响ASD的表达。Bergbaum A等[26]认为由于非等位基因同源重组(NAHR)，更多的ASD相关的复发拷贝数变体出现，同一区域不同的基因之间的相互作用或不同区域不同基因的相互作用都可能通过干扰大脑发育导致ASD，在ASD的临床诊断环境中引入下一代测序(NGS)可以对这一复杂领域提供新的支撑。

2.2 染色体异常 染色体非整倍体是在ASD患者中观察到的常见的染色体异常表现，研究者认为这种异常可能与语言和语言障碍有关，X染色体和Y染色体的非整倍体都与语言技能有关，并且增加了出现ASD特征的可能。Joseph L等[27]进行的一项针对5～25岁XYY患者的研究发现XYY个体显示出明显的语言和社会交际功能受损状况。并且在性染色体非整倍体的男性中，ASD的发病率要高于一般人群，且对于男性而言，Y染色体非整倍体(XYY和XXYY)患ASD的几率是XXY组的4.8倍，是普通人群的20倍[28]。

3 小结与展望

遗传与环境的交互作用体现在基因型不同的个体对于相同环境具有不同反应，它涉及基因对环境的易感性或灵敏程度。环境因素可能对那些对ASD有罕见或常见易感性变异的人出现不同的影响，最终通过影响基因的表达影响ASD的产生。也有研究认为ASD患者与他们的兄弟姐妹相比，对相同的环境刺激可能有不同的反应，他们对产前经历的承受能力可能更低。此外，对动物模型的研究表明，突触功能的遗传缺陷可能会改变对环境的敏感性[29]。遗传与环境的相关与其交互作用的涵义不同，相关反映了不同的基因型在环境中的非随机性分配，好的基因型可以获得高于平均水平的较好的环境；交互作用与遗传和环境效应的分配无关，而与遗传和环境对表现型的实际作用方式有关，即不同基因型的个体对相同的环境有着不同的反应，或者不同的环境对相同的基因其影响不同。ASD的遗传背景和环境因素之间的相互作用首先表现为围产期并发症。突触基因缺陷可能通过与环境因素间的相互作用，增加ASD的风险。

ASD作为一种发育障碍类疾病，病程可持续一生，不可逆且难以治愈，患病率逐年升高，因其对家庭和社会造成的巨大经济和社会负担越来越引起人们的重视，ASD的相关研究在近年来依旧保持着热度。目前对于概念和诊断标准的研究已基本成型，然而ASD的病因尚未完全明确。已知ASD发病受遗传和环境因素共同影响，其发病诱因可能为来自父母遗传的因素，或神经毒性物质、营养物质、代谢产物和神经活性物质等对于儿童早期大脑发育造成的损害，特定的基因组改变(例如突变、CNVs)会增加ASD的风险等。遗传和环境对ASD的影响是不可分割的，但目前对基因和环境的相互作用以及它们如何对ASD产生影响的研究相对较少；且受限于样本量和研究方法的局限性，部分研究结论可验证性较差甚至相互矛盾，因此还需要设计和进行更具说服力的研究来支持目前的假设。下一代DNA测序和表观遗传学分析，将进一步揭示ASG所在区域；基因组、转录和表观遗传数据以及遗传与环境交互作用影响的详细研究，通过增加基因组覆盖年龄来完善研究，扩大对ASD特异性组蛋白标记的认识，和探索非编码区域(例如增强子、基因间区域、非编码RNA)的作用等是将ASD研究置于加速轨道上的必要条件，也将继续成为未来的研究方向，为ASD的防治提供新的思路。