非酒精性脂肪肝的研究现状

刘灿雪 综述，李静 审校

(锦州医科大学附属第一医院，辽宁 锦州 121000)

非酒精性脂肪肝(Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是指排除由酒精和其他对肝脏有明确损害致病因素所引起的以脂肪在肝细胞内过度沉积为主要病变特征的临床病理综合征，包括单纯性脂肪肝及与其相关的肝炎、肝硬化。随着我国经济的迅速发展，国民生活水平的提高，非酒精性脂肪肝的患病率越来越高，最近有研究发现NAFLD的死亡率升高，而基于医疗水平发展限制及科普知识的缺乏，群众对于NAFLD的重视不足，NAFLD患者的诊断及治疗水平亟待提高。

1 NAFLD的流行病学

NAFLD的发病率由于研究人群，样本量、地区以及诊疗方法的不同会出现较大差异，2016年一项22个国家的86项研究的荟萃分析结果显示，全球NAFLD的患病率为25.24%,其中北美洲24.1%、欧洲23.7%、亚洲27.4%、中东31.8%、非洲13.5%、南美洲30.5%。我国人口众多，且各地居民的生活方式、饮食习惯、职业及民族有较大差异，因此NAFLD的发病率也不尽相同。2014年一项对我国已发表的48项临床流行病研究的荟萃分析结果发现，我国NAFLD的患病率为20.09%。上述荟萃分析包括了一些早期的研究，目前NAFLD的患病率很可能高于上述结果。2016年发表的一项上海等七省市的研究显示，NAFLD 的患病率为43.3%。肥胖和2型糖尿病是NAFLD发生的主要危险因素，肥胖人群NAFLD 的患病率为70%～80%，2型糖尿病患者NAFLD的患病率为50%～70%，随着肥胖及糖尿病患者的不断增加，NAFLD 患病率将会继续增加[1]。对北京一所大学某年度2848名教职工进行体检之后，共检出脂肪肝946例，占总体检人数33.2%，其中男性526例，占36.6%;女性420例占29.8%[2]。男性NAFLD的发病率之所以高于女性，可能与吸烟、缺乏运动等不良生活习惯及男女体内激素水平的差异、男女对脂类物质的代谢能力不同有关。与普通人群相比，NAFLD 患者有较高的总死亡率，风险比(hazard ratios)为1.038。最近一项荟萃分析结果表明，NAFLD 患者与普通人群总死亡率发生危险比 (incidence risk ratios)为1.05。引起 NAFLD 患者死亡的原因主要包括心血管疾病、恶性肿瘤、肝病相关死亡和各种感染，分别占总死亡原因的25%～43%、19%～28%、9%～15%和5%～11%。NAFLD患者的肝组织病理学特征是其死亡率增加的重要因素。

2 NAFLD的发病机制

肝脂肪变性是NAFLD的标志特征,即脂肪滴积累在肝细胞中。NAFLD组织学诊断标准为脂滴积累的肝细胞数>5%。脂肪变性的程度根据脂肪变性肝细胞的百分比进行分级(轻度：0%～33%；中度:33%～66%；重度：>66%)。在严重的情况下,脂肪变性可以占领整个腺泡[3]。

NAFLD组织学上更进一步分为NAFL(肝细胞脂肪变性但并没有脂肪损伤)和NASH(脂肪肝、肝炎合并气球样变，伴或不伴有纤维化)[4-5]。NAFL被认为是疾病的开始，是由于肝细胞中甘油三酯过度聚集引起的，是可逆转的状态[6]，NASH是疾病发展更严重的一个阶段，可进一步发展为肝硬化、肝癌，引起心血管疾病的风险[7]。一个新的研究发现NASH每年发展为肝硬化的概率为9%，每年病死率约每1 000人中有25.6人死亡[8]。

目前有很多关于NASH发病机制的研究，但机制尚未完全明确，肝细胞损伤是引发NAFLD的一个重要因素，在最初阶段，肝细胞损伤引起损伤相关分子模式分子(DAMPs)进入微环境，刺激巨噬细胞活化，肝脏代谢(过度氧化应激及其他组织如脂肪组织释放炎症介质的非直接作用)和免疫活动影响此过程。由于这些复杂的过程，出现了许多NASH致病机制的学说，如“二次打击”“三次打击”“多重打击”学说。目前比较认可的“二次打击学说”，一次打击以胰岛素抵抗引起肝脂质沉积为主，二次打击主要包括氧化应激、线粒体功能障碍、脂质过氧化、内质网应激、肝细胞大量炎症坏死及肝纤维化。正常肝脏中死亡的肝细胞通常被现有的成熟肝细胞复制所取代，从而维持正常的肝功能。在NASH中成熟肝细胞的复制功能被抑制，并伴有祖细胞的大量增殖[9]。这些组细胞可以分化为肝细胞样细胞和胆管上皮细胞，有助于肝功能恢复正常。然而祖细胞的异常增殖也产生了不利影响，如肝星型细胞的活化和纤维化[10]，因此第三次打击(由于脂质异常堆积和过度氧化应激引起的胰岛素抵抗导致肝细胞增生充分)也会导致NASH发病.最近有研究表明，脂肪组织和肝/肠轴释放的某些炎症介质与NASH的发生有关，因此涉及器官与器官相互作用的多次打击学说也被认可[11]。

3 NAFLD与其他相关疾病

3.1 NAFLD与2型糖尿病 糖尿病是一个强大且独立的NAFLD的危险因素，在2型糖尿病患者中识别NAFLD的高危因素是很重要的，二者互为条件加速恶化，有致死的风险[12]。Young Eun Chon等人通过研究发现，2型糖尿病患者中NAFLD的患病率高于正常糖耐量人群，肝脂肪变性的发展与2型糖尿病显著相关，可能与胰岛素抵抗引起的脂肪肝相关机制有关[13]。Sung Keun Park等人通过前瞻性群组设计对25 323名韩国男性2型糖尿病患者病例进行研究发现2型糖尿病的发生与NAFLD的严重程度相关，NAFLD是2型糖尿病的一个独立危险因素[14]。Ji Cheol Bae等人通过相关对照研究，4年期间发现所观察的7 849名空腹血糖受损参与者中有435人发展为糖尿病，其中NAFLD患者组群中2型糖尿病发病率约9.9%，NAFLD对照组中2型糖尿病发病率为3.7%。这个研究进一步表明NAFLD是2型糖尿病的独立危险因素，这种独立危险因素在空腹血糖受损患者中更为明显，提示NAFLD在胰岛素分泌受损的条件下是2型糖尿病发生的独立附加危险因素[15]。最近wenjie Dai等人进行了一项涉及35 599名糖尿病患者(其中20 264例患者合并NAFLD)的分析，发现2型糖尿病患者合并NAFLD的患病率为59.67%(95%可信区间：54.31%～64.92%)。男性和女性2型糖尿病患者合并NAFLD患病率分别为60.11%(95%可信区间：53.63%～66.41%)和59.35%(95%可信区间：53.28%～65.28%)。2型糖尿病患者在性别、肥胖、高血压、血脂异常、冠心病、CKD等因素不同的情况下并发NAFLD的患病率也不相同。这项研究的发现显著地强调了早期评估NAFLD的必要性以及加强对2型糖尿病患者NAFLD的治疗的重要性[16]。目前的研究主要集中在NAFLD与2型糖尿病(T2DM)的风险之间的关系。最近Yoshiharu Tokita等人以调查在日本中年健康体检人群中，超声诊断的NAFLD是否能预测未来2型糖尿病的风险为目的,发现脂肪肝组糖尿病发生率：男性患病率为12.5%(29/232)，女性为26.3%(10/38)，而非脂肪肝组糖尿病发生率为：男性为2.5%(34/1312)，女性为1.8%(15/826)。糖尿病合并脂肪肝的相对风险男性为4.8 [95%置信区间(CI)3～7.8，P<0.000 1]和女性为14.5(95%CI7.0～30.1，P<0.000 1)，因此NAFLD是日本中年人群(特别是女性)在未来合并糖尿病疾病的重要预测因子[17]。

3.2 NAFLD与心血管疾病 过去很多研究试图证实NAFLD是否会促进其他疾病的产生，如心脑血管疾病，目前有很多研究已经证明了它们之间的相关性，但是因果关系尚未被证实。肝脏疾病和动脉粥样硬化可能是内脏脂肪组织的炎症所介导的，在这种情况下肝脏在对全身异常情况的做出反应及产生引起动脉粥样硬化的相关因素等方面都发挥着作用，非酒精性肝炎可能通过两种方式促进心脑血管疾病的发生：(1)通过释放炎症介质、血栓形成物及促氧化物质；(2)通过NAFLD对胰岛素抵抗及动脉粥样硬化的促进作用[18]。越来越多的证据表明,NAFLD的临床负担并不局限于肝脏相关疾病的发病率和死亡率,大多数非酒精性肝硬化患者死于心血管疾病和癌症，而并非肝脏疾病的进展、加重致死[19]。Stepanova 等人通过对大量人群的调查发现NAFLD的首要死亡原因是心血管疾病[20]。

动脉弹性的丧失会导致一系列有关的病理生理变化包括脉压增大,左心室肥大,血管内皮功能障碍和心脏纤维化。最近的一些研究报告证明NAFLD和动脉弹性受损之间存在着密切联系。Salvi 等人通过相关研究发现NAFLD在动脉硬化中发挥着独立的作用[21]，Vlachopoulos等人在脂肪肝活检病例中得出了相同的结论[22]。在NAFLD中很容易发现导致动脉硬化的血脂异常，以高甘油三酯和低密度脂蛋白为主，这些因素与胰岛素抵抗及内脏肥胖联合共同在动脉粥样硬化的形成中起作用[23-25]。NAFLD患者中很容易发现高水平的低密度脂蛋白，特别是比A型低密度脂蛋白更容易引起动脉粥样硬化的小而密度低的脂蛋白以及氧化低密度脂蛋白。最近一次大型的、多民族、性格平衡的队列研究结果提示NAFLD与血脂异常存在独立相关性[26]。

4 NAFLD的诊断

4.1 影像学 超声检查(US)：超声是目前临床诊断NAFLD最常用的方法，可用于脂肪肝的初筛及临床诊断，对严重脂肪肝的检出率为95%,诊断标准：(1)肝脏近场弥漫性回声增强，高于周边脏器(脾脏、肾脏);(2)肝脏内管道结构显示较模糊；(3)远场回声显著减弱；(4)肝脏出现轻至中度肿大，边缘不清。(1)+(2)/(3)/(4)即可诊断为脂肪肝。超声具有价格低、无创、易操作等优点，因不同操作医师的经验、水平不同，所以超声在诊断上存在一定的主观性，且无定量指标，目前声速匹配(SSC)作为超声定量诊断的新技术日益受到重视，作为定量诊断NAFLD的新方法，SSC能反应非酒精性单纯性脂肪肝肝组织病理学变化特点及肿大脂肪变肝脏的弹性，可压性等生物力学特点,运用此技术精确量化非酒精性单纯性脂肪肝程度及非酒精性单纯性脂肪肝合并慢性乙型肝炎患者的肝纤维化程度的研究值得深入开展[27]。

瞬时弹性成像(fibroscan)：FibroScan 机器是基于瞬时弹性成像技术(TE)，通过超 声波或磁共振的瞬时弹性来改变评估肝脏硬度(LSM)所制造的 一种检测仪器，其可以无创评估肝纤维化程度的新技术。其一经应用就引起了各国的高度重视，相继被包括我国在内的众多国家应用于临床，其已经成为无创定量评估各种类型慢性肝 病患者肝纤维化程度的重要方法。2010年来，在LSM诊断平台基础上法国的Echosens公司又利用超声会在介质中传播时产生显著衰减的这一原理定义出新参数 CAP值。当超声频率固定时,以dB/m来表示。将 Fibroscan 频率控制3.5 MHz，相对于肝组织的CAP值140～245 dB/m及软组织CAP105～280 dB/m脂肪组织的衰减系数达到175～630 dB/m利用这一原理，可以通过捕获其反向射频信号的超声特性来评估肝脂肪变，此后世界各地进行的多项试验也以证明CAP值与肝脂肪变程度具有良好的相关性。目前，新机型Fibroscan-502(法国 Echosens公司)可以在完成肝脏硬度值测定的同时对CAP值也进行测定，这样既可以评价肝纤维化，又可以评价非酒精性肝病的脂肪变程度[28]。目前许多研究已经证实了CAP在评估脂肪变程度中的临床应用价值，它的测定值与肝组织的脂肪变程度(S0～S3)均有高度的相关性。但是，CAP值的测定结果也会受到肝脏脂肪变以外的其他因素的影响。弹性波不能穿过液体，伴有腹水的患者不宜使用Fibroscan 来测定脂肪变程度。CAP测定的基础是假定肝脏是一均质有弹性的物质，并且需具备均一的声速传导，然而，实际临床中弥漫性肝纤维变可能会增加肝脏的黏滞度，从而影响剪切波测量数据的准确性。Fibroscan尽管有其观测的局限性，但其相较于传统的临床检查NAFLD的方法，具有无创、安全、快速、操作简单等优点，较CT及MRI操作简单、费用低廉，更适合在社区进行大规模的筛查，对肝脂肪变诊断的准确性较高，能够定量NAFLD的程度，敏感性也较高能检测到 10%以上的脂肪变，对早期发现NAFLD意义非凡。

4.2 实验室检查指标 一般实验室检查指标的变化在临床上主要用于肝硬化早期诊断，可通过患者肝功能和血脂水平进一步判断其是否为脂肪肝患者在脂肪肝的评估、诊治方面有着良好的基础作用。研究发现脂肪肝患者的AST水平和AST水平升高的例数较正常体检者明显增多 (P<0.05)。脂肪肝患者的血清ALT、AST及GGT水平均较健康体检者高;且活动度积分≥3分，患者血清水平均高于活动度积分≤2分，说明ALT、AST及GGT在 NAFLD的诊治中具有重要的指导作用。研究分析发现脂肪肝患者血清TG及TC水平明显高于健康体检者(P<0.01);HDL-C与LDL-C水平比较差异无统计学意义 (P>0.05)。可见，临床上血脂水平检测，特别是TG、TC水平对NAFLD的诊断有一定意义[29]。近期王瑞峰研究发现脂肪肝患者血清 TNF-α、IL-6 水平均高于健康患者(P<0.05)，差异有统计学意义说明TNF-α、IL-6可能参与了NAFLD疾病的合成及发展，在临床诊断中具有较重要的参考价值，有助于该病的早诊断及早治疗[30]。

4.3 肝活检 侵入性肝活检是NAFLD诊断金标准，肝脏穿刺活检有助于对疾病预后的判断和治疗策略的选择，但存在出血和感染的风险，且存在一定的取样偏差。因而在肝脏穿刺活检前，需充分权衡患者可能的获益和潜在的风险。单纯性脂肪肝预后良好，患者一般只要合理的寻找并去除脂肪堆积相关因素即可。NASH则可进一步向肝纤维化和脂肪肝等终末期肝病进展，需要早期准确诊断并积极干预治疗。因而对于较高NASH和肝纤维化可能性的NAFLD患者，适时接受肝脏穿活检以评估疾病严重程度是需要的。

5 NAFLD的治疗

5.1 生活方式干预 主要的是通过改变饮食,减肥,运动,或减肥手术来减轻或防止NAFLD的症状。

5.2 药物治疗 氧化应激是NAFLD进展中的关键因素，维生素E是一种抗氧化剂,可以防止氧化应激与JNK的激活。2010年,NIDDK通过对247名非酒精性肝炎不合并糖尿病的患者进行的PIVENS试验(PPARγ激动剂吡格列酮γ，维生素E或安慰剂治疗非酒精性肝炎)，发现维生素E效果优于安慰剂[31]。用于其他疾病的药物(如用于治疗2型糖尿病的吡格列酮和利拉鲁肽，用于治疗原发胆道疾病的奥贝胆酸)在NASH患者随机对照试验中被证实是有效且安全的[32]。目前临床上对于NAFLD的发病机制仍不十分明确，西药治疗存在药物潜在肝功能损伤因素，有研究在西医治疗的基础上，给予患者祛湿化痰方治疗(组方中的苍术能燥湿健脾，祛风散寒；丹参有化痰祛瘀、健 脾利湿和活血软坚的功能；小柴胡则有疏肝和胃功效；厚朴具有燥湿消痰、下气除满的作用；红花能活血通经、散瘀止痛;川芎有行气活血化瘀之功;黄连能清热燥湿、泻火解毒；姜半夏能温中化痰;当归有 补血、活血之功能，诸药合用，共奏祛湿化痰、活血祛 瘀之功效)。结果显示，采用中西医结合治疗 NAFLD 患者临床疗效明显高于对照组，患者肝纤维化各项 指标均优于对照组。这证实相比较单纯西医治疗，中西医结合的治疗方法效果更佳，能明显降低肝纤 维化趋势，值得临床推广应用[33]。

6 展 望

目前我们对NAFLD的发病机制，诊断和治疗的认识有了很大的进展。但是尚未完全了解本病的发病机制，对疾病的诊断、治疗等也存在局限性，随着科学技术及医疗水平的发展，以及人们对NAFLD的重视会有越来越多新的诊断技术及治疗药物诞生。

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