胰腺神经内分泌肿瘤诊治研究进展

杨垚伟　综述，杨　慷　审校（重庆医科大学附属第二医院，重庆400010）

胰腺神经内分泌肿瘤（PNETs）是发生于胰腺的具有不同生物学表现的肿瘤，可以为散发肿瘤，也可为MEN-I等家族遗传性疾病在胰腺的表现，由于发生在家族遗传性疾病中的PNETs治疗方式不同于散发的PNETs，故本文不对其做讨论。由于PNETs发病率相对胰腺癌较低，导致很多人对该病认识不足。本文主要就PNETs的流行病学、临床表现、诊断和治疗等方面结合近年来最新研究和指南作一综述，以提高对该病的认识和诊治能力。

1　流行病学

PNETs是一类来源于胰腺的罕见肿瘤。根据最新的研究结果显示，PNETs发病率为4.8%，约占胰腺肿瘤的3%，高发年龄段为60～80岁[1-3]。然而随着医学影像检查技术的发展，越来越多的无症状性PNETs于偶然体检时而被发现。有尸检研究发现，PNETs的发生率高达 0.07%～10.00%[2]。PNETs的总体中位生存率为 3.6年，是全身神经内分泌肿瘤中预后最差的一类[1]。最近的一项meta分析表明，糖尿病、吸烟、饮酒、癌症家族史可能都与PNETs的发生相关[4]。

2　临床表现

临床上通常按照PNETs是否产生相应的激素，分为功能性PNETs和无功能性PNETs两类。

功能性PNETs因其分泌过多的激素而产生激素相关的临床症状。胰岛素瘤为最常见的功能性PNETs[5-7]，其典型临床表现为whipple三联征，即运动或空腹后出现低血糖症状，血糖浓度低于50 mg/dL时所引起的一系列与交感神经兴奋和中枢神经系统抑制有关的一系列症状，如心慌、面色苍白、出冷汗、意识障碍、精神行为异常等，予以口服或静脉补充葡萄糖后可缓解。其次为胃泌素瘤，主要表现为因胃泌素的过多分泌导致胃酸过多，产生消化性溃疡、腹痛和腹泻症状。在胃泌素瘤的患者中其溃疡常可表现为顽固性、难治性，溃疡部位多不典型，并常合并严重的并发症如出血、穿孔等。血管活性肠肽瘤又称WDHA综合征，其特征性表现为大量分泌性腹泻，每天腹泻量可达数升。大量腹泻可引起低钾血症、代谢性酸中毒等水电解质平衡紊乱。血管活性肠肽（VIP）的扩血管作用可引起患者的面色潮红。胰高血糖素瘤表现为坏死游走性红斑的皮肤病变与糖尿病，并有可能发生深静脉血栓[5-9]。

另一类为无功能性PNETs，约占PNETs的60%～90%，因其不分泌具有活性的激素，因而缺乏特征性的临床表现，常为因肿瘤增大引起的压迫症状如中上腹痛、黄疸、消瘦等症状而被发现，发现时通常有远处转移，预后相对较差[9]。

3　辅助检查

3.1实验室检查对于临床上怀疑功能性PNETs患者，可以通过测定其所表达的特定激素而帮助诊断。怀疑胰岛素瘤的患者需要在禁食48～72 h后测定血清胰岛素水平，并同时测量血糖、C肽排除胰岛素的使用对结果的干扰。胃泌素瘤患者中其血清胃泌素通常明显升高，可以通过测定患者的血清胃泌素水平来协助诊断，但需注意质子泵抑制剂的应用也会造成血清胃泌素升高。对于胰高血糖素瘤、VIP瘤患者则分别需测定患者血清胰高血糖素水平、VIP 水平[5，7，9]。此外，嗜铬蛋白 A 是由神经内分泌细胞分泌的一种酸性糖蛋白，存在于正常和异常神经内分泌细胞中的嗜铬颗粒当中。当发生神经内分泌肿瘤时CGA的血液浓度常会升高，因而CGA常被用作除胰岛素瘤之外PNETs的诊断指标[10]。

3.2影像学检查在PNETs的诊治过程中，影像学检查是必不可少的。其可以提供肿瘤的位置、范围和有无转移等情况，帮助医生评估患者病情，制订治疗方案。常用影像学检查包括计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）、内镜超声（EUS）、生长抑制素受体显像（SRS）。CT和MRI作为非侵入性检查常用于PNETs诊断的定位和分期。PNETs在CT平面扫描上通常为低密度，增强扫描动脉晚期明显强化。而在MRI显像上，通常PNETs病灶在T1加权上常表现为低信号，在T2加权上表现为高信号，如伴肿瘤组织坏死则表现为混杂信号。据报道，CT诊断PNETs的敏感性为63%～82%，特异性为83%～100%，MRI的敏感性为85%～100%，特异性为 75%～100%[11]。但 CT和 MRI对 PNETs的检出率还和病灶大小有关，对于较大的病灶，其检出率有明显升高[6]。超声检查同样普遍应用于PNETs的诊治过程中，据报道，通过静脉注射微泡造影剂，增强超声检查可以发现大小约0.5 cm的肝脏转移病灶，而且EUS同MRI一样，对患者无辐射伤害。EUS作为一种侵入性检查能够检出更小的病变。同时通过EUS可以行细针穿刺活检获得组织标本，提供更确切的诊断。除上述常规的检查手段外，针对PNETs，尚有通过生长抑素受体显像如：应用111In-DTPAoctreotide成像的SRS和应用68Ga标记生长抑素类似物成像的正电子发射型计算机断层显像（PET）等[12]。

4　PNETs的治疗

4.1手术治疗

4.1.1局部可切除的手术治疗对于PNETs的治疗，原则上除了肿瘤广泛转移、手术禁忌证、预期生存时间短外，首选手术治疗。有报道称，腹腔镜下手术治疗PNETs具有更低的并发症发生率，术中出血更少，并能缩短住院时间[13]。但目前《胰腺神经内分泌肿瘤治疗指南（2014）》[14]对于开腹手术抑或腔镜下手术目前尚无定论，认为经过筛选的患者可以采用。

对于直径小于2 cm的非功能性PNETs，目前是否需要行手术治疗尚存在争议。但对于直径大于2 cm的非功能性PNETs可以考虑积极手术治疗[14]。胰岛素瘤通常为良性肿瘤，对于外生性的或胰腺表面的胰岛素瘤来说可行剜除术。发生于胰体尾部的胰岛素瘤也可行腹腔镜下手术，但肿瘤直径需小于2 cm，位于或靠近胰腺表面，且远离脾动脉、门静脉或胰管。相反地，对于有局部侵犯、淋巴结转移等恶性征象的肿瘤应选择开腹手术。一般来说，外生性胰岛素瘤或者直径小于2 cm的功能性肿瘤可根据肿瘤的部位不同选择剜除术、胰腺局部切除术、保留脾脏的胰腺远端切除术或胰腺远端切除术联合脾脏切除术。对于胃泌素瘤外生性或位置表浅的胰头部胃泌素瘤没有与胰管直接相连的可行剜除术，但需同时清扫十二指肠周围淋巴结，如胃泌素瘤接近主胰管需行胰十二指肠手术[7]。

对于直径在2 cm以上、具有恶性倾向的肿瘤和功能性肿瘤，应将肿块完整切除并清扫局部淋巴结。胰头的肿瘤宜行胰十二指肠切除术，胰体尾部的肿瘤则可行保留脾脏胰腺远端切除或联合脾脏切除的远端胰腺切除[7，15]。

4.1.2PNETs合并肝脏转移肝脏为PNETs最常见的转移部位，通常多数诊断为PNETs的患者已经存在肝脏转移[16]。对于肝脏转移灶可切除的患者可与胰腺病灶行同时或分期切除病灶，对于分期手术患者肝脏手术应先于胰腺手术，以减少胰腺手术后发生的肝脏脓肿和胆道感染。对于不可切除的肝脏病灶，减瘤手术能够缓解患者的激素相关症状，虽然有复发的风险，但仍有可能使患者获益[9]。对于肝脏转移的患者尚可行经导管动脉化学栓塞、射频消融等治疗。另外，目前也有肝移植治疗PNETs合并肝脏转移的病例[17]。

4.2症状控制

4.2.1生长抑素类似物生长抑素类似物是用于治疗PNETs激素相关症状的主要药物，目前主要有奥曲肽和兰瑞肽。在除胰岛素瘤外的多数功能性神经内分泌肿瘤细胞上有生长抑素受体，生长抑素类似物通过与生长抑素受体2型和5型受体结合，阻断激素的释放，从而控制激素相关的症状[18]。此外，虽然目前尚无随机试验表明生长抑素类似物的抗肿瘤增殖作用，但PROMID试验显示肿瘤进展期的终点（14.3个月vs.6个月）有较显著的改善[19]。目前尚有新一代的生长抑素类似物处于二期试验当中。

4.2.2干扰素α（INF-α） INF-α是一种免疫调节剂，应用于功能性和非功能性PNETs的治疗中，并能较好地控制高激素症状，可以单独使用或联合生长抑素用于难以控制的症状的治疗。当然，IFN-α具有明显的不良反应，包括乏力、抑郁和流感样症状如恶心、腹泻等。可因此导致患者不能耐受。但尚无证据表明INF-α可以延长患者的生存期[15]。

4.3化学治疗药物化疗药物是另一类治疗进展期PNETs的方式。虽然有各种方案应用于PNETs的治疗当中，但仍没有标准的化疗方案可供选择。目前认为烷化剂链脲霉素和替莫唑胺在化疗药物治疗PNETs过程中最具有抗肿瘤活性。并主要有以链脲霉素和替莫唑胺这两类烷化剂为基础的化疗方案。其中链脲霉素联合阿霉素的总体反应率为69%[20]。一项回顾性分析中显示，替莫唑胺联合卡培他滨其影像学客观缓解率为70%[21]。此外尚有5-单色胺5-FU、阿霉素、达卡巴嗪等药物单独或联合上述2种药物应用于临床中，但疗效都不甚理想。

4.4靶向治疗靶向药物通过阻断肿瘤生长的信号通路，从而达到治疗肿瘤的效果。目前，食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗进展期PNETs有舒尼替尼和依维莫司2种[22-23]。多项临床研究表明，分子靶向药物如舒尼替尼、依维莫司对进展期的PNETs具有较好疗效。一项包含了1 908例患者的meta分析提示，靶向药物与安慰剂对比能够改善所有类型的PNETs患者的总体生存率（HR=0.79，95%CI0.63～0.98，P=0.03）和有效率（HR=3.33，95%CI2.02～5.49；P＜0.000 01）[24]。

舒尼替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制血管内皮源性生长因子（VEGFR）和血小板源性生长子（PDGFR）。在一项大规模的随机三期临床试验报告中，使用苏尼替尼和安慰剂治疗的患者其平均无进展生存率为11.4个月，而单独使用安慰剂组则为5.4个月[22]。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一种血清苏氨酸激酶，参与调控细胞的生长和凋亡。依维莫司作为其抑制剂发挥其抗肿瘤作用。在RADIANT 3临床试验中，受试者每天接受10 mg依维莫司或安慰剂治疗进展期PNETs，研究者发现试验组平均无进展生存率为11个月，而使用安慰剂的则为4.6个月，在试验进行到第18个月的时候，使用依维莫司治疗的患者存活和无进展的比例为34%，而使用安慰剂的患者的比例为9%[23]。

4.5放射性核素治疗放射性核素标记的生长抑素类药物通过放射性核素标记生长抑素类似物从而与高表达生长抑素受体的肿瘤相结合，达到治疗肿瘤的目的，改善患者的预后。目前已有多种该类药物用于临床，如：111In-DTPAOC、90Y-DOTALAN、90Y-DOTATOC、90YDOTATATE、177Lu-DOTATATE等[25]。近期一项177Lu-DOTATATE治疗中肠神经内分泌肿瘤的三期临床试验显示，试验组的第20个月的无进展生存率为65.2%（95%CI 50.0～76.8），而对照组为 10.8%（95%CI3.5～23.0）[26]。

5　小　结

PNETs作为一类罕见的胰腺肿瘤，其临床表现也因不同的病理类型而不同。随着影像学技术的发展，各种影像学手段用于PNETs的诊断当中，极大地提高了PNETs的检出率和正确率。PNETs各种类型间其生物学特性不同，治疗方法也不同。目前其治疗方法仍以手术治疗为主，结合全身治疗的综合治疗，目前有多项药物试验在临床开展，新药相继研发并用于治疗PNETs，相信随着医疗水平的发展和人们对神经内分泌肿瘤的认识，PNETs患者总体生存率和生活质量能够得到进一步的提高。