DWI-FLAIR不匹配指导尤瑞克林脑梗死超早期应用的临床研究

李艺果 翟明明 杨慧丽 徐锦锦

[摘要] 目的 利用磁共振DWI-FLAIR匹配特征分析尤瑞克林治疗脑梗死的用药时机。 方法 回顾性分析2013年9月～2016年9月在我院住院治疗的438例前循环急性脑梗死老年患者，根据是否联合应用尤瑞克林分为治疗组（n=118）及随机选取的对照组（n=55），治疗组根据用药时机是否为DWI-FLAIR不匹配分为不匹配亚组（n=45）和匹配亚组（n=73）;治疗组根据是否符合3个月良好临床结局标准分为良好临床结局组（n=61）和非良好临床结局组（n=57）。收集各组入院时和病程第3个月时的NIHSS评分、mRS评分并对比分析。 结果 病程第3个月，DWI-FLAIR不匹配亚组的良好临床结局率高于DWI-FLAIR匹配亚组（P<0.05），DWI-FLAIR匹配亚组的良好临床结局率高于对照组（P<0.05）;对治疗组的3个月良好临床结局进行Logistic回归分析显示，DWI-FLAIR不匹配是脑梗死3个月良好临床预后的预测因子（OR=0.435，95%CI：0.191～0.993，P<0.05）。 结论 尤瑞克林可有效治疗脑梗死，尤其是对于DWI-FLAIR不匹配的脑梗死。

[关键词] DWI-FLAIR不匹配;尤瑞克林;超早期;脑梗死

[中图分类号] R743.3          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2018）35-0005-05

[Abstract] Objective To analyze the medication timing of urinary kallidinogenase in treatment of cerebral infarction based on the MRI DWI-FLAIR matching features. Methods 438 elderly patients with acute cerebral infarction in anterior circulation treated in our hospital from September 2013 to September 2016 were reviewed. Patients who underwent combined use of urinary kallidinogenase were divided into the treatment groups（n=118） and the control group was randomLy selected（n=55）. The treatment group was divided into unmatching subgroup（n=45） and matching subgroup （n=73） depending on whether the timing of medication was DWI-FLAIR mismatch. And the treatment group was divided into good clinical outcome group （n=61） and non-good clinical outcome group （n=57） according to whether the patients met the 3-month good clinical outcome criteria. The NIHSS scores and mRS scores at the time of admission and the third month of the disease course were collected and compared. Results At the 3rd month of the disease， the good clinical outcome rate of the DWI-FLAIR mismatch subgroup was higher than that of the non-DWI-FLAIR mismatch subgroup（P<0.05）， and the good clinical outcome rate of the non-DWI-FLAIR mismatch subgroup was higher than that of the control group（P<0.05）; Logistic regression analysis of the 3-month good clinical outcome in the treatment group showed that DWI-FLAIR mismatch was a predictor of good clinical outcome at 3 months after cerebral infarction（OR=0.435， 95% CI：0.191-0.993， P<0.05）. Conclusion Urinary kallidinogenase is effective in the treatment of cerebral infarction， especially for DWI-FLAIR mismatched cerebral infarction.

[Key words] DWI-FLAIR mismatch; Urinary kallidinogenase; Super-early stage; Cerebral infarction

發病率高、致残率高的脑梗死好发于高龄患者，但疗效确切的溶栓治疗因限制条件众多及民众和医生的溶栓意识低致使我国目前仅有不足2%的患者得到应用[1]，大部分依靠常规治疗，又常因对常规药物临床应用规律认识不足而出现较大的疗效差别。DWI在脑组织缺血30 min左右即可呈高信号，对超早期脑部缺血性损害有近100%的检出率并与疾病的严重程度密切相关[2];FLAIR像通常在缺血发生后3～4 h开始显影，其信号强度和发病时间的关系取决于侧支血管循环状态，良好的侧支循环可因减轻和推迟脑缺血而推迟FLAIR像的显影时间至6～8 h[3，4]。DWI高信号区FLAIR信号正常的影像学现象被称为DWI-FLAIR不匹配，从影像学角度科学地判断脑梗死的超早期，目前主要多用于指导血管再通治疗[5，6]。尤瑞克林是一种组织型激肽原酶，可通过改善缺血区的微循环而改善缺血区脑灌注，同时可通过改善神经细胞的代谢而发挥出改善脑梗死预后的治疗作用[7，8]，被建议用于脑梗死急性期，但不同应用时机下的差别有待明确。对此，本研究以DWI-FLAIR是否匹配为分组标准来对比分析尤瑞克林在脑梗死急性期不同时机下的应用价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

依据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》急性缺血性脑卒中诊断标准[9]，收集2013年9月～2016年9月河南科技大学第一附属医院神经内科收治的438例急性前循环脑梗死患者。

1.1.1 纳入标准  （1）性别不限的60～80岁患者;（2）患者为首次发病或既往脑梗死未遗留明显后遗症;（3）于24 h内发病;（4）参照牛津郡社区卒中研究分型（OCSP临床分型）标准诊断为前循环脑梗死[10]。

1.1.2 排除标准  （1）后循环或合并后循环急性脑梗死;（2）脑栓塞;（3）合并其他神经系统疾病;（4）行溶栓治疗或血管内介入治疗者;（5）因听力下降、智能障碍、精神障碍无法配合检查;（6）存在其他脏器功能障碍;（7）有尤瑞克林应用禁忌证。

1.1.3 分组方法  本研究纳入符合上述标准的尤瑞克林应用患者118例，作为治疗组，根据是否在DWI-FLAIR不匹配期间应用分为DWI-FLAIR不匹配亚组（n=45）和DWI-FLAIR匹配亚组（n=73）;随机纳入符合上述标准的非尤瑞克林应用患者55例，作为对照组。

1.2 研究方法

1.2.1 磁共振扫描方法  入院24 h内，采用PHILIPS Achiva 3.0T TX多源磁共振成像仪对患者进行磁共振多序列成像扫描，包括横断位T1WI、T2WI、MRA、DWI、FLAIR，扫描视野24 cm，层厚5 mm，层间隔1 mm，共18个层面。

1.2.2 定义方法  DWI-FLAIR不匹配定义：脑组织缺血区DWI高信号， FLAIR信号正常，见图1;DWI-FLAIR匹配定义：脑组织缺血区DWI和FLAIR均表现为高信号，见图2;良好神经学结局定义[11]：参照相关文献，观察终点时NIHSS评分较基线减少≥4分，或终点时NIHSS评分≤1分;神经恶化定义[12]：参照ECASS Ⅱ标准对症状性颅内出血的定义，观察终点NIHSS评分较入院时增加≥4分。

1.2.3 药物治疗方法  住院期间，所有患者的基础治疗为调控高血压和糖尿病等基础病的同时，给予拜阿司匹林100 mg/d+硫酸氢氯吡格雷75 mg/d+阿托伐他汀20 mg/d+依达拉奉30 mg/12 h。联合应用的尤瑞克林的用法：0.15 PNA单位/d+100 mL生理盐水，30～40滴/min，静脉滴注，连续15 d。10 mL/d。未联合应用尤瑞克林的患者则联合应用其他具有活血化瘀作用的中药针剂或提取物针剂。

1.3 临床评估方法

以美国国立卫生研究院脑卒中量表（NIHSS评分）评估患者的中枢神经功能缺损程度和缺血严重程度[13]，以改良残疾程度量表（mRS）评分评价独立生活能力[14]，收集患者入院时、住院期间的每一天和随访时进行NIHSS评分和mRS评分。

1.4 统计学方法

所有实验数据输入SPSS17.0统计软件包进行统计分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间对比分析采用完全随机化设计资料方差分析;组间计数资料对比分析采用χ2检验;相关性分析采用二元Logistic回归分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料比较

本研究共纳入前循环急性脑梗死患者173例，男102例（59.17%），平均年龄（70.46±10.18）岁;女71例（40.83%），平均年龄（67.85±11.37）岁，根据是否应用尤瑞克林治疗分为治疗组和对照组，治疗组根据尤瑞克林是否在DWI-FLAIR不匹配期间用药分为不匹配亚组和匹配亚组。各亚组入院时的基线资料如表1所示，性别、年龄、吸烟、高血压、糖尿病比率、冠心病比率、NIHSS评分在各亚组之间无统计学差异（P>0.05）;不匹配亚组的脑梗死病史比率均大于匹配亚组和对照组（P<0.05）;匹配亚组和对照组的脑梗死病史比率无统计学差异（P>0.05）;不匹配亚组的发病至磁共振检查时间均小于匹配亚组和对照组（P<0.05）;匹配亚组和对照组的发病至磁共振检查时间无统计学差异（P>0.05）。见表1。

2.2 治疗组和对照组的各亚组临床结局的比较

在患者病程第3个月，不匹配亚组、匹配亚组和对照组的神经恶化率、死亡率之间无统计学差异（P>0.05）;不匹配亚组和匹配亚组的良好神经学结局率均大于对照组（P<0.05）。见表2。

2.3 治療组良好神经学结局相关的单因素分析

在患者病程第3个月，治疗组118例大脑中动脉闭塞的脑梗死患者的良好临床预后61例（51.69%），非良好临床预后57例（48.31%），两组患者的基线资料的对比分析显示，前者的糖尿病比率低于后者（P<0.05）;前者的MRA-DWI不匹配比率大于后者（P<0.05）。

2.4 治疗组良好临床结局的相关性分析

结合单因素分析结果，将糖尿病比率、DWI-FLAIR不匹配比率纳入分析的变量，二元Logistic回归分析显示，治疗组糖尿病和DWI-FLAIR不匹配与脑梗死1个月良好神经学结局率密切相关。

3 讨论

急性脑梗死缺血半暗带概念的提出推动了缺血性卒中的治疗观念，因而从“可预防”转为“可治疗”[15]。早期有效改善微循环灌注是有效降低脑损伤的必要条件，可明显提高缺血半暗带再灌注治疗的效果[16]。磁共振PWI大于DWI的不匹配区是目前诊断和量化代表神经功能尚可恢复的缺血半暗带的最佳标准[17]，但对设备及操作的要求较高，耗时且价格昂贵。有研究显示，DWI-FLAIR不匹配可以强化PWI-DWI不匹配的诊断[18]。而在组织损伤、缺血、应激等情况下，尤瑞克林可催化激肽原转化为具有血管活性的激肽并与高亲和性的β1或β2受体结合而扩张血管，同时在缺血部位诱导新生血管生成，改善缺血部位的血供[19-21]，还可通过抗炎、抗氧化作用对缺血脑细胞的保护作用[22]。动物实验显示已显示其在脑梗死发病后8 h应用对改善远期预后的效果更好[23]，并有益于预防卒中复发[24]。通过利用DWI-FLAIR不匹配研究尤瑞克林作为新特药治疗超早期脑梗死，本研究首次显示出尤瑞克林在超早期应用可能更利于脑梗死的预后。

本研究中，基線资料的对比分析显示不匹配亚组的脑梗死病史比率均大于匹配亚组和对照组，而匹配亚组和对照组之间无差异;不匹配亚组的发病至磁共振检查时间均小于匹配亚组和对照组，而匹配亚组和对照组之间无差异，上述结果提示有明确脑梗死病史的患者及其家属对脑梗死诊治的紧迫性可能有更深的认识及警惕性，从而为及时就诊发挥出了积极的作用。

尤瑞克林有效治疗脑梗死的作用在不匹配亚组、匹配亚组和对照组的预对比分析中得到体现。三组之间的神经恶化率及死亡率无差异，未显示出尤瑞克林在降低神经恶化率及死亡率的价值，可能与研究对象随访时间短有关。但是，不匹配亚组的良好神经学结局率明显高于匹配组（P<0.05），匹配亚组明显高于对照组（P<0.05），一方面显示尤瑞克林治疗脑梗死的有效性，与相关研究一致[25-27];另一方面显示尤瑞克林治疗超早期脑梗死的价值，因为尤瑞克林可通过改善微循环及血流在短时间内改善脑梗死缺血区的血液灌注[28]，同时尤瑞克林具备降低脑梗死炎症反应的作用也有利于对缺血组织的保护[29]，因为微血管节段在脑缺血时间内均会因局部炎症反应出现结构改变并进一步加剧微循环障碍[30]。

对治疗组按照是否良好神经学结局进行单因素对比分析和Logistic分析，结果显示良好神经学结局与糖尿病和DWI-FLAIR不匹配密切相关，进一步验证了脑梗死超早期应用尤瑞克林的合理性。既往研究已证明糖尿病可造成颅内动脉严重的动脉硬化和狭窄的同时，广泛的中小血管病变也导致侧支循环不能有效建立[31，32]，脑血流自动调节功能差[33]。

本研究为尤瑞克林的超早期应用提供了初步肯定的结果，但本研究样本量小，随访时间短，还需要更深入、更具有前瞻性及多中心的研究结果来提供更可靠的循证学证据。另外，虽然有研究支持利用DWI-FLAIR不匹配判断急性脑梗死发病后超早期的可行性[34]，但是判读FLAIR信号的影响因素较多，包括不同观察者视觉判断的主观性、梗死体积、脑白质疏松症和图像质量都对FLAIR信号的判断存在较大影响[35，36]。尽管如此，DWI-FLAIR不匹配作为简便易行的检测缺血半暗带手段之一，可较理想地用于预测脑梗死的发病阶段，但在未来需要有统一的DWI-FLAIR不匹配判读标准。

[参考文献]

[1] Wang Y，Liao X，Zhao X，et al.Using recombinant tissue plasminogen activator to treat acute ischemic stroke in China：Analysis of the results from the Chinese National Stroke Registry（CNSR）[J].Stroke，2011，42（6）：1658-1664.

[2] van Everdingen KJ，van der Grond J，Kappelle LJ，et a1.Diffusion-weighted magnetic resonance imaging in acute stroke[J].Stroke，1998，29（9）：1783-1790.

[3] Legge J，Graham A，Male S，et a1.Fluid-attenuated inversion recovery（FLAIR） signal intensity can identify stroke within 6 and 8 hours[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2017，26（7）：1582-1587.

[4] Wouters A，Dupont P，Christensen S，et al.Association between time from stroke onset and fluid-attenuated inversion recovery lesion intensity is modified by status of collateral circulation[J]. Stroke，2016，47（4）：1018-1022.

[5] Thomalla G，Boutitie F，Fiebach JB，et al.Stroke with unknown time of symptom onset：Baseline clinical and magnetic resonance imaging data of the first thousand patients in WAKE-UP（Efficacy and safety of MRI-based thrombolysis in Wake-Up stroke：A randomized，doubleblind，placebo-controlled trial）[J].Stroke，2017，48（3）：770-773.

[6] Sun T，Xu Z，Diao SS，et a1.Safety and cost-effectiveness thrombolysis by diffusion-weighted imaging and fluid attenuated inversion recovery mismatch for wake-up stroke[J].Clin Neurol Neurosurg，2018，170：47-52.

[7] Li J，Chen Y，Zhang X，et a1.Human urinary kallidinogenase improves outcome of stroke patients by shortening mean transit time of perfusion magnetic resonance imaging[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2015，24（8）：1730-1737.

[8] 邵玉凤，韩漫夫，任力杰，等.联合MRS 及CTP 观察尤瑞克林治疗大面积脑梗死的疗效研究[J].中风与神经疾病杂志，2017，34（7）：593-596.

[9] 中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血病学组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014[J].中华神经科杂志，2015，48（4）：246-257.

[10] Dennis MS，Burn JP，Sandercock PA，et al.Long-term survival after first-ever stroke：The oxfordshire community stroke project[J]. Stroke，1993，24（6）：796-800.

[11] 阮江海，王革生，陈路，等.急性缺血性脑卒中患者临床-弥散不匹配及短期临床结局[J].中华医学杂志，2014，94（9）：678-683.

[12] Hacke W，Kaste M，Fieschi C，et a1.Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke（ECASS II）.Second European-Australasian Acute Stroke Study Investigators[J].Lancet，1998，352（9136）：1245-1251.

[13] Kasner SE. Clinical interpretation and use of stroke scales[J]. Lancet Neurol，2006，5：603-612.

[14] van Swieten JC1，Koudstaal PJ，Visser MC，et al.Interobserver agreement for the assessment of handicap in stroke patients[J]. Stroke，1988，19（5）：604-607.

[15] Ramos-Cabrer P，Campos F，Sobrino T，Castillo J. Targeting the ischemic penumbrae[J].Stroke，2011，42（1 Suppl）：S7-S11.

[16] 南丁，金海強，滕雨明，等.缺血性脑卒中后微循环灌注缺损[J]. 中华老年心脑血管病杂志，2017，19（12）：1339-1341.

[17] Coutts SB，Simon JE，Tomanek AI，et al. Reliability of assessing percentage of diffusion-perfusion mismatch[J]. Stroke，2003，34（7）：1681-1683.

[18] Anke Wouters，Patrick Dupont，Erich B Ringelstein，et a1.Association between the perfusion/diffusion and diffusion/ FLAIR mismatch：Data from the AXIS2 trial[J].J Cereb Blood Flow Metab，2015，35（10）：1681-1686.

[19] Suzuki S，Gerhold LM，Bottner M，et al.Estradiol enhances neurogenesis following ischemic stroke through estrogen receptors alpha and beta[J].J Comp Neurol，2007， 500（6）：1064-1075.

[20] Emanuelia C，Madeddu P.Human tissue kallikrein：A new bullet for the treatment of ischemia[J].Curr Pharm Des，2003，9（7）：589-597.

[21] Chao J，Chao L.Kallikrein-kinin in stroke，cardiovascular and renal disease[J].Exp Physiol，2004，90（3）：291-298.

[22] Chao J，Chao L. Experimental therapy with tissue kallikrein against cerebral ischemia[J].Front Biosci，2006， 11：1323-1327.

[23] Ni Y，Cai K，Hu Y，et al. The long-term outcome comparison of different time-delayed kallikrein treatments in a mouse cerebral ischemic model[J].Stem Cells Int，2018， 170（6）：982.

[24] Xia CF，Yin H，Yao YY，et al.Kallikrein protects against ischemic stroke by inhibiting apoptosis and inflammation and promoting angiogenesis and neurogenesis[J].Hum Gene Ther，2006，17（2）：206-219.

[25] 丁德云，吕传真，丁美萍，等.人尿激肽原酶治疗急性脑梗死多中心随机双盲安慰剂对照试验[J].中华神经科杂志，2007，40（5）：306-310.

[26] Zhang C，Tao W，Liu M，et al.Efficacy and safety of human urinary kallidinogenase injection for acute ischemic stroke：A systematic review[J].Journal of Evidence-Based Medicine，2012，5（1）：31-39.

[27] 翟明明，黄丽娜，闫俊强，等.脑血管反应性與尤瑞克林治疗急性脑梗死预后的相关性分析：随机单盲对照研究[J].中国全科医学杂志，2015，18（32）：3910-3913.

[28] 李昌盛，闵喆，湛彦强，等.利用激光散斑成像技术观察尤瑞克林对脑梗死大鼠脑血流的影响[J].中华神经科杂志，2010，43（10）：732-736.

[29] Zhi B，Dan Q，Feng Niu，et al. Human urinary kallidinogenase suppresses cerebral inflammation in experimental stroke and downregulates nuclear factor-jB[J]. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism ，2010，30（7）：1356-1365.

[30] Desilles JP，Loyau S，Syvannarath V，et a1.Aheplase reduces downstream microvascular thrombosis and improves the benefit of large artery recanalization in stroke[J].Stroke，2015，46（11）：3241-3248.

[31] 赵明艳，刘舒，李永秋.老年急性缺血性脑卒中患者早期神经功能恶化的影响因素[J]. 中国老年学杂志，2018， 38（6）：1321-1324.

[32] 周亚新.伴或不伴2型糖尿病的脑梗死患者脑血管造影结果对比研究[J].中国实用神经疾病杂志，2016，19（18）：57-58.

[33] 刘涵瑜，钟池，胡鸣一，等.糖尿病合并颈内动脉狭窄与脑血流自动调节的研究[J].中国实用神经疾病杂志，2016，19（6）：19-20.

[34] Petkova M，Rodrigo S，Lamy C，et al. MR imaging helps predict time from symptom onset in patients with acute stroke：Implications for  patients with unknown onset time[J].Radiology，2010，257（3）：782-792.

[35] Cheng B，Brinkmann M，Forkert ND，et al.Quantitative measurements of relative fluidattenuated inversion recovery（FLAIR） signal intensities in acute stroke for the prediction of time from symptom onset[J]. J Cereb Blood Flow Metab，2013，33（1）：76-84.

[36] Thomalla G，Cheng B，Ebinger M，et al. DWI-FLAIR mismatch for the identification of patients with acute ischaemic stroke within 4-5h of symptom onset（PRE-FLAIR）：A multicentre observational study[J].Lancet Neurol，2011，10（11）：978-986.

（收稿日期：2018-08-06）