参芪十一味颗粒治疗抗结核药物所白细胞减少症的疗效

郭存炳 李辉 郑淑兰

结核病患者康复的重点在于实施合理规范化的抗结核药物治疗，但抗结核药物引起的不良反应较多，常见的有肝功能损伤(转氨酶升高)、胃肠道反应、过敏反应、血液系统及神经系统不适等，患者常因严重的不良反应而中止治疗。白细胞减少症是临床上较常见、较严重的不良反应之一[1]，可能导致乏力、头晕、低热、咽炎或黏膜溃疡、食欲减退、四肢酸软、失眠多梦、畏寒腰酸等，易患难治性的病毒性和细菌性感染。在抗结核药物治疗中，严重者需停服抗结核药物，一项对1904例肺结核患者治疗过程中白细胞减少症发生情况的多中心调查显示，初治和复治患者白细胞减少症的发生率分别为10.4%和9.1%；随访8周后，白细胞减少症的发生率为19.8%[2]。临床中针对抗结核药物引起的白细胞减少症，通常运用 2-(α-苯基-α-乙氧碳基-甲基)噻唑烷-4-羧酸(商品名“利可君”，又称“利血生”)、重组人粒细胞刺激因子、维生素B4、多抗甲素、鲨肝醇、碳酸锂等药物治疗，但常因疗效不稳定、价格贵、不良反应多等原因，使得单一药物往往不能达到满意的治疗效果，联合治疗又易使患者出现排斥心理。故近年来，积极寻求改善白细胞减少症效果显著、运用方便且不良反应少的药物一直是临床研究的重点。利可君是临床常用的噻唑羧酸类提高白细胞(WBC)计数的药物，对WBC计数具有较高的促进增生作用，在放疗、化疗引起的白细胞减少症方面具有较肯定的效果[3]；参芪十一味颗粒适用于癌症放、化疗所致WBC计数减少引起的头晕头昏、倦怠乏力等症，但其对于抗结核药物引起的WBC计数减少的疗效研究较少。笔者通过长期临床治疗发现，参芪十一味颗粒对抗结核药物引起的白细胞减少症有一定的改善作用，为进一步明确其临床效果，笔者对经规范抗结核药物治疗后所致白细胞减少症的158例初治肺结核患者，采用参芪十一味颗粒与利可君片进行治疗，并进行了随机对照研究，以期为临床治疗提供参考。

对象和方法

1.一般情况：根据纳入及排除标准，收集2015年9月至2017年2月河南省许昌市结核病防治所收治的158例经规范抗结核药物治疗后引起白细胞减少症的初治肺结核患者，按照随机数字表法将患者分为单一参芪十一味颗粒治疗白细胞减少症组(简称“A组”，79例)和单一采用利可君片治疗白细胞减少症组(简称“B组”，79例)。A组中，男46例(58.23%)、女33例(41.77%)，年龄18～59岁、平均年龄(29.86±3.91)岁，抗结核药物治疗时间为3～120 d、平均(52.23±12.77) d，16例(20.25%)经过完整抗结核药物治疗转阴而停止服用抗结核药物，63例(79.75%)仍在进行规范抗结核药物治疗中；B组中，男44例(55.70%)、女35例(44.30%)，年龄20～63岁、平均年龄(32.72±4.25)岁，抗结核药物治疗时间为3～120 d、平均(51.90±10.41) d，19例(24.05%)经过完整抗结核药物治疗转阴而停止服用抗结核药物，60例(75.95%)仍在进行规范抗结核药物治疗中。两组患者性别、年龄、服用抗结核药物时间及治疗中例数等基本资料的差异均无统计学意义(P值均>0.05)，见表1。本研究经河南省胸科医院医学伦理委员会审批通过(编号：HNPCH20150621004)，患者均知情同意并签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料的比较

注A组：单一采用参芪十一味颗粒治疗白细胞减少症组；B组：单一利采用利可君片治疗白细胞减少症组

2.纳入与排除标准：(1)纳入标准：①年龄18～65岁；②符合2013年中华医学会结核病学分会《肺结核诊断和治疗指南》[3]中初治肺结核的相关诊断标准：2次痰标本涂片镜检抗酸杆菌阳性或分离培养结核分枝杆菌阳性等检查后，病原学确诊为初治肺结核；③实施规范2H-R-Z-E/4H-R方案进行抗结核治疗者(包含抗结核药物治疗结束后，部分患者仍存在白细胞减少，但因厌倦服药、依从性较低、经济承受能力低等原因拒绝服用提高WBC计数的药物，经患者知情同意，纳入治疗；H：异烟肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇)；④参照《实用内科学》[4]诊断标准中外周血WBC<4.0×109/L；⑤所有患者均签署知情同意书。(2)排除标准：①服用氨苄青霉素、阿奇霉素、林可霉素、头孢类药物、阿司匹林、安定、格列齐特等可能引起WBC计数减少的药物2周以上，不能明确WBC计数减少病因者；②1个月未使用利可君、维生素B4、多抗甲素、鲨肝醇、碳酸锂等升高WBC的药物，3个月未使用重组人粒细胞刺激因子者；③叶酸、维生素B12缺乏、血液病等其他原因导致的白细胞减少症；④严重的心、脑、肾等重要脏器疾病及系统性疾病者。(3)剔除标准：①研究观察期间服用氨苄青霉素、阿奇霉素、林可霉素、头孢类药物、阿司匹林、安定、格列齐特等可能减少WBC计数的药物超过2周者；②发生严重并发症中断治疗或选择其他治疗方案者。

3.研究方法：(1)随机数字表法：首先使用计算机生成随机数字表，根据随机数字表填写随机分配卡，随机分配卡包括随机数字、组别，将随机分配卡装入外观相同的牛皮纸信封中，严格统一密封，在信封上编写数字序号，依次入组顺序启封。(2)药物信息及服药方法：参芪十一味颗粒(江西山高制药有限公司，国药准字Z10980002，批号201508204324)，规格及用法为2 g/袋，2 g/次，3次/d；利可君片(江苏吉贝尔药业股份有限公司，国药准字H32025443，批号20150702495)，规格及用法为20 mg/片，20 mg/次，3次/d。均为餐时或餐后口服，疗程均为1个月。

4. 观察指标及处理：(1)WBC、粒细胞和血小板计数：治疗前后分别采集患者外周静脉血检测血常规，检测仪器采用的是Sysmex XT-2000i全自动血液分析仪(日本Sysmex公司提供)。观察过程中对于规范服用抗结核药物的患者，可根据服用过程中患者血液系统受损的程度做出相应的措施，当WBC为(3.0～4.0)×109/L、粒细胞正常、血小板>50×109/I.时，可继续原方案抗结核药物治疗，但应每周检测1次血常规；当WBC<3.0×109/L、粒细胞<2.0×109/L、血小板<40×109/L时，则需立即停止抗结核药物治疗，并辅以细胞集落刺激因子等药物促进粒细胞生长，且应3～7 d检测1次血常规；对于病程中未见WBC及血小板明显下降者，则应多次监测血常规。(2)白细胞减少症的主要症状：患者可出现乏力、头晕、低热、咽炎或黏膜溃疡、食欲减退、四肢酸软、失眠多梦、畏寒腰酸等不适。但部分患者可能没有主诉症状，也可能并发多个症状，有些症状可能不典型或者患者不能确定，导致统计困难，故本研究只对最主要的症状(头晕、低热、乏力)进行观察并记录其发生和变化情况。(3)药物不良反应：治疗期间观察相关药物不良反应。

5.疗效评价：疗效评价分为3个标准，即治愈、有效、无效，其中“治愈”为治疗完成后外周血WBC≥4.0×109/L，且无头晕、低热、乏力等白细胞减少症的主要症状；“有效”为治疗完成后，外周血WBC<4.0×109/L，且WBC上升值≥1.0×109/L(上升值=治疗后WBC计数-治疗前WBC计数，允许负值存在)，头晕、低热、乏力等症状稍有改善；“无效”为治疗完成后外周血WBC<4.0×109/L，但WBC上升值<1.0×109/L，且头晕、低热、乏力等症状无变化。总有效率=(治愈患者例数+有效患者例数)/总患者例数×100%。

6.统计学分析：运用SPSS 19.0软件对数据进行统计分析，计量资料运用t检验，计数资料采用χ2检验，检验水准α=0.05。

结 果

1.治疗有效情况：治疗白细胞减少症期间，A组和B组分别有6例和5例患者因服用可能造成WBC计数减少的药物而被剔除；另外，A组1例服用抗结核药物治疗的患者因出现血小板减少(血小板最低为51×109/L)而停用抗结核药物，9 d后血小板减少未恢复，患者自愿转郑州大学第一附属医院血液科治疗；最终完成观察者分别为72例(91.14%)和74例(93.67%)。治疗1个月后，A组的治疗总有效率(94.44%)高于B组(72.97%)，差异有统计学意义(P=0.021)，具体见表2。

2.主要症状改善情况：两组患者治疗后头晕、低热、乏力等主要症状比治疗前均有明显改善，差异均有统计学意义(P值均<0.05)；两组患者三大主要症状改善情况组间比较，差异均无统计学意义(P值均>0.05)，具体见表3。

3.外周血WBC计数的对比：治疗后两组患者外周血WBC计数较治疗前均明显上升，差异均有统计学意义(P值均<0.05)；且治疗后A组外周血WBC计数与B组比较上升更明显，差异有统计学意义(P=0.017)，具体见表4。

4.药物不良反应的发生情况：A组和B组患者分别有12例和10例未出现明显不适；分别有55例和56例患者出现食欲不振、恶心呕吐等消化系统不良反应；分别有11例和17例患者出现转氨酶升高；分别有3例和2例患者出现失眠等神经系统不良反应；分别有1例和0例患者产生皮肤瘙痒。上述不良反应均为抗结核药物治疗过程中常见不良反应，对症处理后均好转。两组患者均未出现与参芪十一味颗粒和利可君片相关的消化系统、神经系统、血液系统等严重不良反应。A组患者药物不良反应发生率(83.33%)与B组患者(86.49%)比较，差异无统计学意义(P=0.382)，见表5。本研究在治疗白细胞减少症患者的过程中，并未出现明显的因服用参芪十一味颗粒而干扰抗结核药物治疗效果的临床案例。

讨 论

目前，规范使用抗结核药物可有效缓解结核病患者的症状，但会发生较多的药物不良反应[1]，而白细胞减少症为常见的不良反应之一。临床上白细胞减少症患者会出现疲乏、头晕、食欲减退、失眠多梦、低热、畏寒等症状。其主要机制是药物作用于机体后先产生半抗原，再与机体内中性粒细胞上的蛋白结合形成全抗原，全抗原和机体相互作用后产生抗体；当再次给药时，抗原与抗体结合，使机体内较多的粒细胞因凝聚而遭到破坏，导致机体内的WBC计数减少。临床上因患者自身特点的差异，WBC计数减少的程度也有所区别，轻症患者临床症状不明显或未见明显不适；中症至重症患者会因大量WBC计数减少而继发感染，可表现为头晕、乏力、食欲减退等症状。因服用抗结核药物何时会发生WBC计数减少并无规律可寻[5]，常能影响抗结核药物的治疗进程，因此研究一种治疗抗结核药物引起WBC计数减少的药物显得尤为重要。

表2 两组患者的治疗效果比较

注A组：单一采用参芪十一味颗粒治疗白细胞减少症组；B组：单一采用利可君片治疗白细胞减少症组；表中括号外数值为“患者例数”，括号内数值为“率(%)或构成比(%)”；总有效率=(治愈患者例数+有效患者例数)/总例数×100%

表3 两组患者主要症状治疗前后的改善情况

注A组：单一采用参芪十一味颗粒治疗白细胞减少症组；B组：单一采用利可君片治疗白细胞减少症组；表中括号外数值为“患者例数”，括号内数值为“发生率(%)”；“-”表示无意义

表4 两组患者治疗前后外周血WBC计数的比较

注A组：单一采用参芪十一味颗粒治疗白细胞减少症组；B组：单一采用利可君片治疗白细胞减少症组

表5 两组患者在治疗过程中产生不良反应的情况分析

注A组：单一采用参芪十一味颗粒治疗白细胞减少症组；B组：单一采用利可君片治疗白细胞减少症组；括号外数值为“患者例数”，括号内数值为“发生率(%)”

中医学认为，抗结核药物治疗后患者出现不良反应的病因为邪毒侵袭肝脾肾脏腑，致使脏腑功能受损，损耗机体的气、血、津液，从而使人体的阴阳气血失衡所致。参芪十一味颗粒是由11味草药组成，有补气养血、调和阴阳的功能，其主要由人参、黄芪、熟地黄、当归、枸杞子等药物组成。人参具有补气之功，现代药理学研究发现，其药效成分能促进造血干细胞或祖细胞的增殖及分化，还可诱导造血因子的表达，有升WBC的功能[6]；黄芪具有扶正固本的作用，可促进血细胞的生成、发育及成熟，还可增强机体T淋巴细胞和B淋巴细胞的免疫功能，且其通过增加细胞内环磷酸腺苷的含量，进一步加快骨髓细胞的裂解和分化成熟，以达到增加WBC数量的目的[7]；熟地黄具有对抗外周WBC计数减少的作用，实验研究发现，熟地黄能增加血清中粒-巨噬细胞集落刺激因子含量，刺激造血干细胞的增殖及分化，显著增加WBC、血红蛋白、红细胞和血小板的含量[8]；当归具有刺激骨髓及脾脏造血功能，可增加有核细胞的数目[9]；实验研究提示，枸杞子中的成分枸杞多糖能增加小鼠机体内的骨髓造血干细胞(CFU-S)和骨髓粒单系造血祖细胞(CFU-GM)的含量，且促使CFU-GM的成熟，并分化为粒系细胞，进而提升外周粒细胞含量[10]。抗结核药物在一定程度上会使机体免疫力降低，而中医认为机体免疫力与肾的关系密切，因肾有主骨生髓功能，故补肾对提高机体免疫力具有重要作用[11]。本方中菟丝子是临床中常见的补益之品，对补益肝肾有较好的效果；细辛和鹿角胶能温肾阳；泽泻、决明子可泻肝肾，以达到补而不腻的治疗效果；天麻可调节机体的免疫力[12]。基于参芪十一味颗粒的临床效果，临床常运用此药治疗各种疾病。文献报道，参芪十一味颗粒可治疗食管癌和慢性血小板减少性紫癜[13-14]。魏凯军[15]报道，将参芪十一味颗粒与干扰素软膏同用，对扁平疣有着较高的治愈率。

结核病患者受抗结核药物相关不良反应的影响, 使机体免疫功能受到双重损伤，导致WBC计数减少，其过程涉及人体免疫及造血微环境的多个阶段[16]。利可君片为半胱氨酸衍生物，服用后在十二指肠中处于碱性条件下与蛋白结合被肠吸收，增强骨髓造血系统的功能[17]。而结核病患者机体受抗结核药物影响导致WBC计数减少多为外周性，利可君片作用靶点较为单一，导致其对部分WBC计数减少的结核病患者疗效不稳定、不良反应多[17]；而参芪十一味颗粒多味药物协同调节机体免疫力，促进骨髓造血，升高白细胞效果较佳。本研究分别运用参芪十一味颗粒和利可君片治疗初治肺结核患者进行规范抗结核药物治疗后引起的白细胞减少症，观察其治疗效果、临床主要症状的改善和WBC计数上升的情况，结果显示，采用参芪十一味颗粒治疗且完成观察的72例患者总有效率达94.44%(68/72)，高于利可君片治疗组(P<0.05)。两组患者治疗后主要症状(头晕、低热、乏力等)改善、外周血WBC计数均明显高于治疗前(P值均<0.05)，提示两种治疗药物均临床有效；但两组患者治疗后三大主要症状组间比较，差异均无统计学意义(P值均>0.05)，仅外周血WBC计数差异有统计学意义(P<0.05)，提示参芪十一味颗粒与利可君片在改善主要症状方面效果相当，但在提升外周血WBC计数方面参芪十一味颗粒优于利可君片。故笔者认为，如果延长服药时间可能对于服用参芪十一味颗粒患者的症状改善率会更加明显。两组患者中，对于停止服用抗结核药物治疗的患者，单一服用参芪十一味颗粒或利可君片均未出现明显不适，但对于还在服用抗结核药物的患者则出现了食欲不振、恶心呕吐等消化系统不良反应、转氨酶升高、失眠等神经系统不良反应，经对症处理后均好转，且这些不良反应均为抗结核药物治疗过程中常见不良反应。A组患者药物不良反应发生率(83.33%，60/72)较B组患者(86.49%，64/74)差异无统计学意义(P<0.05)，两组患者均未出现与参芪十一味颗粒和利可君片相关的消化系统、神经系统、血液系统等严重不良反应，提示参芪十一味颗粒有着较高的安全性。但因为本研究观察样本量较小，可能增加样本量后会提高两组患者不良反应发生情况的对比度，更好地体现出不良反应的发生差异情况。

近年来关于参芪十一味颗粒能够治疗抗结核药物所导致的白细胞减少症的研究较少，笔者将在后续研究中收集更多的临床数据进一步证实，并通过药理及细胞、分子层面进行深入研究来提供足够的临床、基础研究证据。因为本实验设计时仅对治疗1个月后WBC改善情况进行设计，未进行长期随访，所以并未对参芪十一味颗粒是否能影响或者提高抗结核药物治疗的疗效做出评价，将在今后的观察中进行更深入的研究。

综上所述，参芪十一味颗粒治疗抗结核药物引起白细胞减少症的临床效果显著，能够升高外周血WBC计数，改善患者主要症状，同时因其服药方便、组方合理、价格合适等特点，值得临床广泛推广。

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